Neuroreceptor availability and cerebral morphology in human obesity

Obesity is a major challenge to human health worldwide. Little is known about the brain mechanisms that are associated with overeating and obesity in humans. In this project, multimodal neuroimaging techniques were utilized to study brain neurotransmission and anatomy in obesity. Bariatric surgery was used as an experimental method for assessing whether the possible differences between obese and non-obese individuals change following the weight loss. This could indicate whether obesity-related altered neurotransmission and cerebral atrophy are recoverable or whether they represent stable individual characteristics. Morbidly obese subjects (BMI ≥ 35 kg/m2) and non-obese control subjects (mean BMI 23 kg/m2) were studied with positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI). In the PET studies, focus was put on dopaminergic and opioidergic systems, both of which are crucial in the reward processing. Brain dopamine D2 receptor (D2R) availability was measured using [11C]raclopride and µ-opioid receptor (MOR) availability using [11C]carfentanil. In the MRI studies, voxel-based morphometry (VBM) of T1-weighted MRI images was used, coupled with diffusion tensor imaging (DTI). Obese subjects underwent bariatric surgery as their standard clinical treatment during the study. Preoperatively, morbidly obese subjects had significantly lower MOR availability but unaltered D2R availability in several brain regions involved in reward processing, including striatum, insula, and thalamus. Moreover, obesity disrupted the interaction between the MOR and D2R systems in ventral striatum. Bariatric surgery and concomitant weight loss normalized MOR availability in the obese, but did not influence D2R availability in any brain region. Morbidly obese subjects had also significantly lower grey and white matter densities globally in the brain, but more focal changes were located in the areas associated with inhibitory control, reward processing, and appetite. DTI revealed also signs of axonal damage in the obese in corticospinal tracts and occipito-frontal fascicles. Surgery-induced weight loss resulted in global recovery of white matter density as well as more focal recovery of grey matter density among obese subjects. Altogether these results show that the endogenous opioid system is fundamentally linked to obesity. Lowered MOR availability is likely a consequence of obesity and may mediate maintenance of excessive energy uptake. In addition, obesity has adverse effects on brain structure. Bariatric surgery however reverses MOR dysfunction and recovers cerebral atrophy. Understanding the opioidergic contribution to overeating and obesity is critical for developing new psychological or pharmacological treatments for obesity. The actual molecular mechanisms behind the positive change in structure and neurotransmitter function still remain unclear and should be addressed in the future research.

Neuroreseptorit ja aivojen rakenne lihavuudessa Lihavuudesta on tullut yksi maailman suurimmista terveysongelmista. Lihavuuteen liittyvistä aivojen toiminnan ja rakenteen muutoksista tiedetään kuitenkin toistaiseksi melko vähän. Tässä tutkimuksessa selvitettiin aivojen välittäjäainetoiminnan ja rakenteen eroja lihavien ja normaalipainoisten henkilöiden välillä. Lihavuusleikkauksen ja sitä seuraavan laihtumisen aiheuttamia aivojen välittäjäainetoiminnan ja tiheyden muutoksia arvioimalla voitiin päätellä, ovatko aivomuutokset jo olemassa ennen lihavuuden syntyä vai ovatko ne lihavuuden aiheuttamia. Vaikeasti lihavien henkilöiden (BMI ≥ 35 kg/m2) aivoja verrattiin normaalipainoisten henkilöiden (BMI:n keskiarvo 23 kg/m2) aivoihin käyttämällä positroniemissiotomografiaa (PET) ja magneettiresonanssikuvantamismenetelmiä (MRI). PET-tutkimuksissa käytettiin kahta radioisotoopilla leimattua merkkiainetta, joista [11C]raklopriidi sitoutuu dopamiinin D2-reseptoreihin ja [11C]karfentaniili µ-opioidireseptoreihin. Kummatkin reseptorit ovat keskeisessä asemassa aivojen mielihyväjärjestelmän toiminnassa. MRI-tutkimuksissa käytettiin analyysimenetelminä vokselipohjaista morfometriaa (voxel-based morphometry, VBM) sekä diffuusiotensorikuvantamista (diffusion tensor imaging, DTI). Lihaville tutkittaville tehtiin tutkimuksen aikana lihavuusleikkaus aiemman hoitosuunnitelman mukaisesti. Ennen lihavuusleikkausta lihavilla tutkittavilla oli selvästi vähemmän µ-opioidireseptoreja mielihyväjärjestelmän keskeisissä osissa, kuten tyvitumakkeissa, insulassa ja talamuksessa, mutta dopamiinin D2-reseptorien määrä oli sama kuin normaalipainoisilla tutkittavilla. Lisäksi näiden reseptorijärjestelmien välinen yhteys oli häiriintynyt lihavilla tutkittavilla aivojuovion etuosassa. Lihavuusleikkauksen aiheuttaman laihtumisen jälkeen µ-opioidireseptorien määrä palautui samalle tasolle kuin normaalipainoisilla. Dopamiinireseptorien määrässä ei tapahtunut muutosta. Magneettitutkimuksissa kävi ilmi, että lihavilla tutkittavilla aivojen harmaan ja valkean aineen tiheydet olivat pienemmät kuin normaalipainoisilla tutkittavilla. Eroa löytyi erityisesti mielihyvään ja ruokahaluun liittyvillä alueilla. Myös valkean aineen radastoissa oli vaurion merkkejä. Leikkauksen jälkeen tapahtui palautumista laajasti valkean aineen alueilla mutta myös selvästi pienemmillä harmaan aineen alueilla. Tulokset osoittavat, että opioidijärjestelmä liittyy keskeisesti lihavuuteen ja liikasyömiseen. Opioidijärjestelmän poikkeava toiminta on todennäköisesti lihavuuden aiheuttamaa ja saattaa ylläpitää haitallista syömiskäyttäytymistä. Lisäksi lihavuudella on haitallisia vaikutuksia aivojen rakenteeseen. Lihavuusleikkaus palauttaa opioidijärjestelmän ennalleen ja korjaa lihavuuden aiheuttamaa aivokudoksen harventumaa. Opioidijärjestelmän merkityksen ymmärtäminen on välttämätöntä lihavuuden uusien psykologisten ja farmakologisten hoitomuotojen kehittämisessä. Solutason mekanismit leikkauksen aiheuttamien muutosten taustalla ovat kuitenkin edelleen epäselvät, ja niihin tulisi keskittyä jatkotutkimuksissa.