Efeito da Olmesartana na resposta inflamatória em modelo de mucosite intestinal em ratos

Intestinal Mucositis is inflammation and/or ulceration of mucosa of the gastrointestinal tract caused by anticancer therapies. Histologically, villous atrophy, damage to enterocytes and infiltration of inflammatory cells. Methotrexate (MTX) is a compound that depletes dihydrofolate pools and is widely used in the treatment of leukemia and other malignancies. The aim of this study was to evaluate the effect of Olmesartan (OLM), an angiotensin II receptor antagonist, on an Intestinal Mucositis Model (IMM) induced by MTX in Wistar rats. IMM was induced via intraperitoneal (i.p.) administration of MTX (7 mg/kg) for three consecutive days. The animals were pretreated with oral OLM at 0.5, 1 or 5 mg/kg or with vehicle 30 min prior to exposure to MTX, for three days. Small intestinal (duodenum, jejunum and ileum) homogenates were assayed for levels of the IL-1β, IL-10 and TNF-α cytokines, malondialdehyde and myeloperoxidase activity. Additionally, immunohistochemical analyses of MMP-2, MMP-9, COX-2, RANK/RANKL and SOCS-1 and confocal microscopy analysis of SOCS-1 expression were performed. Treatment with MTX+OLM (5 mg/kg) resulted in a reduction of mucosal inflammatory infiltration, ulcerations, vasodilatation and hemorrhagic areas (p<0.05) as well as reduced concentrations of MPO (p<0.001) and the pro-inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α (p<0.01), and increase antiinflammatory cytosine IL-10 (p,0.05). Additionally, the combined treatment reduced expression of MMP-2, MMP-9, COX-2, RANK and RANKL (p<0.05) and increased cytoplasmic expression of SOCS-1 (p<0.05). Our findings confirm the involvement of OLM in reducing the inflammatory response through increased immunosuppressive signaling in an IMM. We also suggest that the beneficial effect of Olmesartan treatment is specifically exerted during the damage through blocking inflammatory cytosines.

A mucosite intestinal é a inflamação e/ou ulceração da mucosa do trato gastrointestinal causada pelas terapias anticâncer. Apresenta histologicamente, atrofia das vilosidades, danos nos enterócitos e infiltração de células inflamatórias. O metotrexato é um composto que inibe a dihidrofolato redutase, enzima importante na síntese de DNA. É amplamente utilizado no tratamento de leucemia e outras malignidades. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da Olmesartana (OLM), um antagonista do receptor da angiotensina II, em um modelo de mucosite intestinal (MMI) induzida por MTX em ratos Wistar. MMI foi induzido através de injeção intraperitoneal (i.p.) de MTX (7 mg/kg) durante três dias consecutivos. Os animais foram pré-tratados com OLM oral a 0.5 mg/kg, 1 mg/kg e 5 mg/kg e com solução salina, 30 minutos antes da exposição ao MTX durante três dias. Fragmentos de intestino delgado (duodeno, jejuno e íleo) foram homogeneizados para ensaio de pesquisa das citocinas L-1β, IL-10 e TNF-α, atividade do Malonaldeído (MDA) e da Mieloperoxidase (MPO). Além disso, análises de imunohistoquímica da MMP-2, MMP-9, COX-2, RANK / RANKL e SOCS-1 além da análise da co-localização da expressão de SOCS-1 pela microscopia confocal foram realizadas. O tratamento com MTX+OLM 5 mg/kg resultou numa redução da infiltração inflamatória da mucosa, ulcerações, vasodilatação e áreas hemorrágicas (p<0,05), bem como as concentrações reduzidas de MPO (p<0,001) e as citocinas pró- inflamatórias IL-1β e TNF-α (p <0,01). Além disso, o tratamento combinado reduziu a expressão de MMP-2, MMP-9, COX-2, RANK e RANKL (p<0,05) e aumentou a expressão citoplasmática de SOCS-1 (p<0,05). Nossos achados confirmam o envolvimento de OLM na redução da resposta inflamatória através do aumento da sinalização imunossupressora em MMI. Sugerimos também que o efeito benéfico do tratamento com a Olmesartana é especificamente exercida durante o dano através do bloqueio de citocinas inflamatórias.