Bioquímica quântica na diferenciação dos níveis de ativação de receptores AMPA por agonistas parciais Wilardina

In the central nervous system (CNS) of mammalian, fast synaptic transmission between nerve cells is performed primarily by α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors, an ionotropic glutamate receptor that is related with learning, memory and homeostasis of the nervous system. Impairments in their functions are correlated with development of many brain desorders, such as epilepsy, schizophrenia, autism, Parkinson and Alzheimer. The use of willardiine analogs has been shown a powerful tool to understanding of activation and desensitization mechanisms of this receptors, because the modification of a single ligand atom allows the observation of varying levels of efficacy. In this work, taking advantage of Fluorine Willardiine (1.35Å), Hydrogen Willardiine (1.65Å), Bromine Willardiine (1.8Å) and Iodine Willardiine (2.15Å) structures co-crystalized with GluA2 with codes 1MQI, 1MQJ, 1MQH and 1MQG, we attempted to energetically differentiate the four ligands efficacy. The complexes were submitted to energetic calculations based on density functional theory (DFT), under the optics of molecular fractionation with conjugate caps (MFCC) method. Obtained results show a relationship between the energetic values and willardiines efficacy order (FW> HW > BrW > IW), also show the importance of E705, R485, Y450, S654, T655, T480 e P478 as the amino acids that contribute most strongly with the interaction of four partial agonists. Furthermore, we outlined the M708 behaviour, attracted by FW and HW ligands, and repels by BrW and IW. With the datas reported on this work, it is possible for a better understanding of the AMPA receptor, which can serve as an aid in the development of new drugs for this system.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

No sistema nervoso central de mamíferos, a transmissão sináptica rápida entre células nervosa é realizada primariamente pelo receptor α-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolpropiônico (AMPA), um Receptor Ionotrópico de Glutamato, que está relacionado com a aprendizagem, memória e homeostase do sistema nervoso. Deficiências em seu funcionamento são correlacionadas com o desenvolvimento de muitas desordens cerebrais, tais como epilepsia, esquizofrenia, autismo, Parkinson e Alzheimer. O uso dos análogos de wilardina tem se mostrado uma poderosa ferramenta para o entendimento dos mecanismos de ativação e dessensibilização deste receptor, pois a modificação em um único átomo deste ligante permite a observação de variados níveis de eficácia. Neste trabalho, tirando vantagem das estruturas de Flúor Wilardina (1.35Å), Hidrogênio Wilardina (1.65Å), Bromo Wilardina (1.8Å) e Iodo Wilardina (2.15Å), co-cristalizadas com o receptor GluA2 com os códigos 1MQI, 1MQJ, 1MQH e 1MQG, respectivamente, buscou-se diferenciar energeticamente a eficácia dos quatro ligantes. Os complexos foram submetidos a cálculos energéticos baseados na teoria do funcional da densidade (DFT), sob a óptica do método do fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC). Os resultados obtidos mostram uma relação entre os valores energéticos e a ordem de eficácia de cada wilardina (FW > HW > BrW > IW), ainda evidenciam a importância de E705, R485, Y450, S654, T655, T480 e P478 como os aminoácidos que contribuem mais fortemente com a interação dos quatro agonistas parciais wilardina. Juntamente com isto, delineamos o comportamento de M708, sendo atraído pelos ligantes FW e HW, e repelido por BrW e IW. Com os dados relatados neste trabalho, faz-se possível um melhor entendimento do receptor AMPA, o que pode servir como auxilio no desenvolvimento de novos fármacos para este sistema.