Efavirenz versus Nevirapina : comparação da efectividade e do perfil de segurança, a longo prazo, no tratamento da infecção por vírus da imunodeficiência humana tipo 1

Tese de mestrado, Doenças Infecciosas Emergentes, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2016

Os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNN), efavirenz (EFV) e nevirapina (NVP) ainda são frequentemente utilizados no âmbito da terapêutica anti-retrovírica de combinação (TARVc). A curto prazo, ambos os fármacos têm apresentado uma efectividade semelhante, no entanto têm diferido nos perfis de segurança. Contudo, os dados disponíveis que permitem comparar os perfis de efectividade e segurança entre o EFV e a NVP ainda são limitados, tanto no que respeita a terapêuticas de primeira linha como em terapêuticas subsequentes. Menos ainda se conhece, sobre estudos que tenham comparado a durabilidade dos esquemas baseados nestes fármacos. Neste estudo retrospectivo foi decidido comparar os perfis de efectividade e segurança entre esquemas baseados em EFV e NVP, em indivíduos que estiveram expostos continuamente a estes fármacos, por períodos iguais ou superiores a três anos. Para a análise comparativa dos perfis de efectividade, determinou-se a durabilidade do tratamento, ou seja, o tempo até falência terapêutica devido a um determinado evento e, procedeu-se à análise evolutiva do número de linfócitos T CD4+ durante o período de seguimento. Os perfis de segurança foram comparados com base no cálculo das taxas de eventos de toxicidade hepática, referentes às elevações séricas dos níveis das enzimas AST, ALT, GGT e FA, e das taxas de eventos de alterações do perfil lipídico, referentes aos níveis de colesterol total, LDL-C e triglicéridos, de acordo com a terminologia apresentada the Division of AIDS table for grading the severity of adult and pediatric adverse events. Adicionalmente, analisou-se a evolução dos níveis de HDL-C e todos os efeitos adversos reportados durante os tempos de seguimento. No total foram incluídos 289 indivíduos infectados por VIH-1 (134 indivíduos naive de terapêutica e 155 indivíduos não naive de terapêutica), seguidos na Consulta de Imunodepressão do Hospital de Santa Maria (CI-HSM). Dos indivíduos naive, 71 (53%) e 63 (47%) foram tratados com esquemas com EFV e NVP, respectivamente, e dos indivíduos não naive, 77 (49,7%) e 78 (50,3%) foram tratados com esquemas com EFV e NVP, respectivamente. As comparações efectuadas entre os grupos tratados com EFV e NVP foram sempre realizadas com base na experiência terapêutica (naive ou não naive). Procedeu-se a uma caracterização demográfica e clínica e em termos gerais, entre os grupos EFV e NVP as características basais foram comparáveis. A mediana do tempo de seguimento foi de 7,8 anos e no que respeita ao tempo até falência de terapêutica, observou-se uma tendência para a superioridade entre os indivíduos tratados com NVP comparativamente aos tratados com EFV, embora sem significado estatístico (p=0,213). Dos indivíduos que interromperam o tratamento (14% com EFV e 9% com NVP), a maioria foi por falência virológica (56%), seguido da toxicidade (23,5%), e por alteração do ITRNN por outras razões (20,5%), tendo-se observado que a grande parte destes eventos ocorreu no grupo de indivíduos não naive (82% vs 18%), independentemente do ITRNN utilizado. A má adesão terapêutica e a experiência em tratamentos anti-retrovíricos anteriores foram as principais razões encontradas para a obtenção de falência virológica. O EFV e a NVP também não diferiram quanto à evolução do número de linfócitos T CD4+ ao longo do tempo de seguimento. Apenas no grupo naive se observou que os indivíduos tratados com EFV tiveram uma recuperação imunológica mais acentuada (p=0,0013), provavelmente devido ao facto de na baseline terem apresentado valores significativamente inferiores, aos apresentados pelos indivíduos que iniciaram NVP (p=0,0026). Relativamente à toxicidade hepática, as taxas das elevações das enzimas hepáticas não diferiram significativamente entre o EFV e a NVP (p>0,05) e não foi observada qualquer tendência para que estas aumentassem com o tempo. Para ambos os fármacos, a AST e a ALT estiveram associadas a baixas taxas de elevações séricas (<1%), particularmente as de grau marcado (3 ou 4). A co-infecção por VHC apresentou um impacto significativo nas elevações séricas de ALT, contudo, o risco de elevação dos níveis séricos da mesma nunca diferiu entre os dois fármacos (p> 0,05). A GGT foi a enzima com maior nº de eventos de toxicidade hepática durante o tratamento, contudo estes não diferiram entre os dois fármacos e, na maioria dos casos, estes eventos foram directamente associados aos hábitos alcoólicos. Relativamente à FA, praticamente não foram observadas eventos de toxicidade durante o tratamento com qualquer dos fármacos. Neste estudo, a toxicidade hepática foi o evento que menos contribuiu para a falência de terapêutica por toxicidade (1 em 9), uma vez que apenas um indivíduo (co-infecção por VHC e tratado com NVP) interrompeu o tratamento por esta razão. Relativamente ao perfil lipídico o EFV e a NVP não diferiram significativamente no que refere às taxas das elevações séricas moderadas a marcadas (grau ≥2) relativas ao colesterol total, LDL-C e triglicéridos. Durante o tratamento não houve evidência de que este tipo de toxicidade aumentasse com a duração do tratamento com qualquer um dos fármacos. Todavia, a toxicidade relacionada com o perfil lipídico foi o evento que mais contribuiu para a falência de terapêutica por toxicidade (5 em 9), e todos os casos ocorreram em indivíduos tratados com EFV. Durante o período de seguimento não foi observada nenhuma variação significativa dos níveis séricos de HDL-C tanto com o EFV como com a NVP. Outros efeitos adversos foram observados e destes, a maioria foi associado ao EFV (51% vs 31,2%), destacando-se as alterações neuropsiquiátricas que ocorreram maioritariamente na primeira semana de tratamento, apesar de, terem sido observados casos que ocorreram muitos anos após o início do tratamento. Relativamente à NVP, destacaram-se os distúrbios gastrointestinais que foram praticamente exclusivos do primeiro ano de tratamento. Neste estudo, observou-se que, a longo prazo, o EFV e a NVP são igualmente efectivos e seguros, pelo que, e segundo este mesmo estudo, devem continuar a ser fortemente recomendados no tratamento da infecção por VIH-1.

The nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) efavirenz (EFV) and nevirapine (NVP) are still frequently used as part of current antiretroviral regimens. It has been demonstrated that these two drugs have comparable short-term effectivity but different toxicity profiles. However, available data that compares the long-term effectiveness and safety outcomes of efavirenz versus nevirapine- based first line or subsequent antiretroviral regimens are still quite limited, and less is known about studies that compare the long-term durability of such regimens. The aim of this retrospective study was to compare the effectivity and safety profiles of EFV and NVP regimens in patients who had used these NNRTIs continuously for at least three years. The comparative analysis of the profiles effectiveness was based on the treatment´s durability, measuring time until therapeutics discontinuation because of treatment´s failure. CD4 T cells levels were analyzed and compared throughout the follow-up period. Security profiles were compared based on hepatotoxicity event rates, concerning enzymes AST, ALT, GGT AND FA and changes on the lipid profile, having as reference the levels of Total Cholesterol, LDL-C and Triglycerides. Al these toxicities were graded according to the toxicity scale of the Division of AIDS table for grading the severity of adult and pediatric adverse events. HDL_C levels evolution was analyzed and all adverse events were reported during the follow-up period. Two hundred and eighty-nine patients were included (134 naive patients and 155 non-naive patients) followed on the Immuno-depression surgery of Hospital de Santa Maria. Seventy-one antiretroviral naïve HIV1 infected patients received EFV based regimens and 63 received NVF based regimens; seventy-seven antiretroviral non-naïve HIV1 infected patients received EFV based regimens and 78 received NVF based regimens. The comparisons were based on therapeutics experiences (naïve or non-naïve). The demographic and clinical variables were statistically comparable in both drugs. The median time of the follow-up was 7,8 years. No significant differences (p=0,213) were seen in between the NVP and EFV, but NVP regimens revealed a tendency to be superior. NNRTI withdrawal was mostly by virological failure (56%), followed by toxicity (23, 5%) and 20, 5 % for other reasons. However, the majority of events occurred on the non-naïve group (82% vs 18%) not dependable of the NNRTI used for the purpose. The low therapeutics adherence and prior experience in antiretroviral treatments were the main reason for virological failure. On the follow up period, there were no differences on EFV and NVP concerning the evolution of CD4T cells count. A more pronounced immunological recovery was seen on naïve patients treated with EFV, probably due to the fact that, on the baseline, they presented significant lower levels compared to the patients treated with NVP (p=0,0026). Regarding hepatotoxicity, no significant differences were seen in EFV and NVP (p>0,05) concerning liver enzyme elevations and no tendency to increase with time was also observed. For both drugs, AST and ALT showed a low level rate (<1%), on the severe grades (3 or 4) in particular. HCV coinfection was associated with a significant impact on the on ALT elevations; however the risk of elevation was the same on the two used drugs (p>0, 05). The toxicity analysis shows that Hepatotoxicity had the lower contribution to therapeutics failure (1 in 9) because only one patient (HCV co-infected+ NVP treatment) interrupted the treatment for this reason. GGT was the liver enzyme with the most numbered clinical relevant events of hepatotoxicity during treatment; however they were not different on the two drugs and, on most of the cases, they were directly related to alcoholic habits. Regarding FA, almost no hepatotoxicity events were observed during treatment with both drugs. Regarding to the lipid profile, the moderate and severe elevations rates were no significantly different ((grade ≥2), concerning Total Cholesterol, LDL-C and Triglycerides. During treatment, there were no significant signs that this type of toxicity would increase while using this drugs. However, toxicity related to lipid profile was the main contribution to therapeutics failure (5 in 9) and these cases occurred in EFV patients. During the follow-up period there was no significant variation on HDL-C levels, both in EFV and NVP. Other adverse events were reported, most of them related to EFV (51% vs 31, 2%), specially neuropsychiatric disorders that occurred mostly on the first week of treatment, in spite of cases, occurring many years after the treatment start. Regarding NVP, gastrointestinal disorders were observed, and were almost exclusive of the first year of treatment. On a long term basis, this study demonstrated that EFV and NVP are equally effective and safe, reasons for what they should continue to be strongly recommended on HIV1 infection treatment.