Mycophenolatemofetil in non-renal systemiclupuserythematosusmanifestations

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014

Objectives: Mycophenolate Mofetil (MMF), a prodrug of Mycophenolic Acid (MPA), has been used in the latest years to treat lupus related nephritis, but overall knowledge of its action in other Systemic Lupus Erythmatosus (SLE) manifestations is still scarce. Therefore the aim of this paper is to evaluate MMF effect on non-renal SLE manifestations and overall security, during the first two years of treatment with this drug. Methods: The data used for this paper was collected from reuma.pt (Rheumatic Disease Portuguese Register from the Portuguese Society of Rheumatology) and complemented with information registered on the handwritten and electronic processes. The key variables in this analysis are: age, sex, race/ethnicity, age at diagnosis, clinical manifestations observed, age of onset of MMF therapy as well as duration of the disease, clinical manifestations and laboratory alterations at that point and after 3, 6, 12 and 24 months, and finally the evaluation of disease activity through systemic lupus erythematosus disease activity (SLEDAI) index at the specified endpoints. Dosage patterns of MMF and other medicines were also evaluated as well as MMF adverse effects. Patients treated with MPA were also included in the analysis. Results: In a total of 238 patients inserted into SLE reuma.pt platform there were 17 under mycophenolatemofetil therapy (7,1%), which was initiated in all cases for management of renal disease. Three of those 17 patients had to switch to mycophenolic acid in the course of treatment. Fifteen were women (88,2%) and two were male (11,8%). The average age was 34±17 years. In the beginning of MMF’s treatment there were 8 patients with non-renal manifestations (constitutional, mucocutaneous, musculoskeletal, cardiopulmonary the moment of starting MMF therapy) and at the final evaluation, two years after,53% (n=8) of patients had lower SLEDAI(also with a average reduction of 5 points since first evaluation). There were 33% (n=5) of patients with improvement of the SLEDAI that derived from the disappearance of renal and non-renal manifestations. All patients were treated concomitantly with descendent prednisolone doses and 80% (n=12) were treated with hydroxychloroquine. The average dosage of MMF at treatment onset was 1020 mg and after two years was 2071mg. Two patients switched for MPA at 3 months of therapy and one patient at six months of therapy, with average dosage of 1350mg that was 1080mg after two years. Adverse effects of MMF gastrointestinal, respiratory, new rash and leukopenia)were present in four patients (27%) which led to the switch of MMF to MPA in 3 of them. No adverse effects were registered with MPA. Discussion: The percentage of patients with lower SLEDAI after two years of treatment was 53% (n=8) (with an average reduction of 5 points since the beginning of treatment with MMF) and the SLEDAI improved in 33% of patients because of the disappearance of renal and non-renal manifestations and in 7% of patients exclusively because of the disappearance of non-renal manifestations. No constitutional, mucocutaneous, musculoskeletal, cardiopulmonary or haematological manifestations verified at the beginning of MMF treatment were present twelve or twenty four months after. In the evaluation of altered laboratory markersthe improvement was not so evident. The most frequent adverse effect of MMF treatment in this paper was gastrointestional manifestations. After 6 months of therapy with MMF till the last endpoint evaluation at 24 months medium doses ranged from 1833 mg to 2071mg and in patients treated with MPA average doses ranged from 1140mg to 1080mg showing a somewhat stable dosage pattern. In this study there were no patients who started new drugs or in which the dosage of other medicines was raised during the time period of evaluation, thus emphasizing the possible effect of MMF in the non-renal manifestations described.

Objectivos: O Micofenolato de mofetil (MMF) é um pró- fármaco do Ácido Micofenólico (MPA) que tem sido usado nos últimos anos para tratar a nefrite lúpica.No entanto a investigação sobre a sua acção noutras manifestações do Lupus Eritematoso Sistémico (LES) é ainda escassa. Deste modo, o objectivo deste trabalho é avaliar o efeito do MMF nas manifestações extra-renais do LES e sua segurança, durante os primeiros dois anos de tratamento. Métodos: Os dados usados neste trabalho foram colectados da plataforma reuma.pt (Registo Português de Doenças Reumáticas da Sociedade Portuguesa de Reumatologia) e complementados com informação registada nos processos electrónicos e escritos. As variáveis principais em análise são: idade, sexo, raça/etnia, idade do diagnóstico, manifestações clínicas observadas, idade de início de terapêutica com MMF assim como duração da doença, manifestações clínicas e laboratoriais no início do MMF e 3, 6, 12, e 24 meses depois e finalmente a avaliação da actividade da doença através do índice de actividade do lúpus eritematoso sistémico (SLEDAI) nos períodos referidos. As doses do MMF e os outros fármacos efetuados são também avaliados assim como os efeitos adversos do MMF. Os doentes tratados com MPA foram igualmente incluídos na análise. Resultados: Num total de 238 doentes inseridos na base de dados do SLE, reuma.pt, 17 (7,1%)estavam a realizar terapêutica com MMF, iniciada em todos os casos no contexto de envolvimento renal. Três destes 17 doentes tiveram de mudar para MPA durante o tratamento. Quinze eram mulheres (88,2%) e dois eram homens (11,8%). A idade média era 34±17 anos. No início da terapêutica com MMF havia 8 doentes com manifestações extra-renais (constitucionais, mucocutâneas, músculo-esqueléticas, cardiopulmonares, e hematológicas).Aos 3 e 6 meses depois do início da terapêutica com MMF, 4 doentes (50%) e 3 doentes (37,5%) respectivamente tinham ainda manifestações extra-renais. Aos doze e vinte e quatro meses não houve registo dessas manifestações nos doentes avaliados. Anti-dsDNA elevado e complemento diminuído foram identificados em 8 doentes.Cinco tinham ainda essas alterações laboratoriais vinte e quatro meses depois.Depois de três meses de tratamento com MMF 47% (n=7) dos doentes tinham um SLEDAI inferior ao inicial (com uma redução média de 7 pontos em comparação com a primeira avaliação), doze meses depois do início da terapêutica com MMF 53% (n=8) dos doentes tinham uma redução do SLEDAI (com uma redução média de 5 pontos em relação ao momento de início da terapêutica com MMF) e na avaliação final, dois anos depois, 53% (n=8) dos doentes tinham um SLEDAI inferior ao inicial (também com uma redução média de 5 pontos em relação com a primeira avaliação). Em 33% (n=5) dos doentes verificou-se melhoria do SLEDAI em virtude do desaparecimento de manifestações renais e extra-renais. Todos os doentes foram tratados concomitantemente com doses decrescentes de prednisolona e 80% (n=12) realizavam terapêutica com hidroxicloroquina.A dose media de MMF no início do tratamento era 1020 e depois de dois anos, 2071 mg.Dois doentes mudaram para MPA aos 3 meses e um doente aos 6 meses de terapêutica, com dose média de 1350 mg que passou a 1080 mg passados dois anos. Efeitos adversos (gastrointestinais, respiratórios,rash e leucopénia) estiveram presentes em quatro doentes (27%), o que levou a troca de MMF por MPA em 3 destes. Não se verificaram efeitos adversos com MPA. Discussão: A percentagem de doentes com SLEDAI inferior ao inicial depois de dois anos de terapêutica foi de 53% (n=8) (com uma redução media de 5 pontos desde do início da terapêutica com MMF), tendo esta redução ocorrido em 33% dos doentes por desaparecimento das manifestações renais e extra-renais e em 7%dos doentes por desaparecimento de manifestações exclusivamente extra-renais. Nenhuma das manifestações constitucionais, mucocutâneas, músculo-esqueléticas, cardiopulmonares ou hematológicas verificadas no início da terapêutica com MMF estavam presentes doze ou vinte e quatro meses depois. Na avaliação dos parâmetros laboratoriais alterados a melhoria não foi tão evidente. O efeito adverso mais frequentemente verificado neste estudo foram as manifestações gastrointestinais.Após 6 meses de terapêutica com MMF até à ultima avaliação aos 24 meses,houve uma estabilidade da dose média que variou entre 1833 mg e 2071 mg e em doentes tratados com MPA entre 1140 mg e 1080 mg. Não se verificoua introdução de novas terapêuticas nem aumento da dose dos outros fármacos utilizados para controlo do LES em nenhum dos doentes durante o tempo de avaliação, o que assim enfatiza o possível efeito do MMF nas manifestações extra-renais descritas.