Rasopatias : mutações germinativas na via de sinalização Ras/MAPK e associação ao desenvolvimento de patologia neoplásica

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014

Since the mid-80s that the Ras/MAPK pathway has triggered science’s attention, due to its influence on cell proliferation control, differentiation and cell survival. Hence, changes in its constituents are causing significant changes in the human body. Although somatic mutations were firstly widely investigated and were said to be involved in the development of 30% of the neoplasms described, nowadays great relevance is attributed to germline mutations. The aim of this review is to highlight the RASopathies - a group of genetic syndromes caused by germline mutations of genes encoding regulatory components of the Ras/MAPK pathway. This set of alterations includes: Noonan Syndrome, Costello Syndrome, neurofibromatosis type I, Legius Syndrome, autoimmune lymphoproliferative syndrome, capillary malformation / arteriovenous malformation (ALPS), LEOPARD, cardio-facial-cutaneous syndrome (CM-AVM) and gingival fibromatosis type I. Considering that all these mutations are associated with components of the RAS/MAPK pathway, the following are created: both overlap phenotypes - whose differential diagnosis is based on the identification of the genes involved ; as well as an association, although less strong than the one verified in somatic mutations, with the development of neoplastic diseases.This article reviews the clinical and molecular bases of each of these Syndromes and their association with the development of neoplasms.

Desde meados dos anos 80 que a via Ras/MAPK tem despoletado a atenção da ciência pela sua influência no controlo, proliferação, diferenciação e sobrevivência celulares. Deste modo, mutações nos genes que a constituem são causadoras de alterações significativas no organismo. Se, inicialmente, as mutações somáticas foram amplamente estudadas e associadas ao desenvolvimento de Neoplasias, mais recentemente foi estabelecida uma relação causal entre mutações germinativas activadoras da via e síndromes genéticas conhecidas. Com esta revisão pretende-se dar foco às RASopatias – grupo definido de síndromes genéticas causadas por mutações germinativas em genes que codificam componentes reguladores da via Ras/MAPK. Este grupo de situações inclui: Síndrome de Noonan, Síndrome de Costello, Neurofibromatose tipo I, Síndrome de Legius, Síndrome Linfoproliferativo Autoimune (ALPS), Mal-formação capilar/ mal-formação arteriovenosa (CM-AVM), Síndrome de LEOPARD, Síndrome Cardio-facio-cutâneo e Fibromatose gengival tipo I. Por todas estas situações terem por base uma desregulação da via RAS/MAPK, é natural que existam características fenotípicas sobreponíveis - cujo diagnóstico diferencial se baseia na identificação do(s) gene(s) envolvido(s); Também estabelecida é a associação, ainda que menos forte do que nas mutações somáticas, ao desenvolvimento de patologia neoplásica. Este artigo revê as bases clínicas e moleculares de cada um destes síndromes e a sua associação ao desenvolvimento de Neoplasias.