Estudo de associação entre disfunção neurocognitiva, estresse oxidativa e polimorfismos em pacientes jovens com Transtornos Bipolar tipo I

O Transtorno Bipolar (TB) tipo I é uma doença caracterizada por episódios de mania e depressão recorrentes com importante prejuízo do funcionamento global e comprometimento das funções cognitivas. Além disso, sabe-se que o número de episódios de humor patológico ao longo da vida pode também influenciar o funcionamento cognitivo destes sujeitos. Neste cenário, ocorreu a necessidade de se investigar marcadores genéticos para disfunção cognitiva no TB com o objetivo de estudar este fenômeno. Dentre os potenciais genes responsáveis por influenciar a cognição destacam-se os polimorfismos funcionais do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), da catecol-O-metiltransferase (COMT), da apolipoproteína-E (APOE) e do canal de cálcio de baixa voltagem subunidade 1-C (CACNA1C). Sabe-se, também, que no TB os marcadores de estresse oxidativo estão aumentados durante todas as fases da doença, entretanto, não é claro qual impacto destes na disfunção cognitiva de indivíduos com TB. O objetivo dessa tese foi avaliar o desempenho cognitivo de pacientes jovens com bipolaridade tipo I e sua associação com o genótipo de BDNF, COMT, APOE e CACNA1C e também com os níveis plasmáticos de oxidação da guanosina (8-OHdG) e citosina (5-Mec) durante os episódios de humor, eutimia e em controles. Para investigar essa associação foram incluídos 116 pacientes (79 em episódio de humor patológico e 37 eutímicos) com diagnóstico de TB tipo I (DSMIV-TR); 97 controles saudáveis foram submetidos à avaliação neuropsicológica e coleta de sangue para extração de DNA visando genotipagem para BDNF (rs6265), COMT (rs4680; rs165599), APOE (rs429358 e rs7412), CACNA1C (rs1006737), 8-OhdG e 5-Mec. A análise dos dados obtidos revelou que pacientes portadores do genótipo Met/Met rs4680/rs165599 do COMT apresentam comprometimento cognitivo mais grave (função executiva, fluência verbal, memória e inteligência) comparado ao genótipo Val/Met ou Val/Val durante episódios maníacos ou mistos. Na mesma direção destes resultados, verificou-se que pacientes portadores do alelo Met rs4680 do COMT apresentam comprometimento do reconhecimento de emoções faciais em episódios de mania e depressão. Nenhum efeito do COMT foi observado em controles. O alelo de risco Met do CACNA1C se associou a um pior comprometimento executivo independente dos sintomas maníacos ou depressivos no TB, porém nenhum efeito se observou nos controles. O alelo Met do BDNF rs6265 ou a presença do alelo 4 da APOE não representa um fator que identifique um grupo com desempenho cognitivo diferenciado durante as fases do TB ou em controles. Sujeitos com TB apresentaram níveis mais elevados de 8-OHdG e tais níveis eram diretamente proporcionais ao número de episódios maníacos ao longo da vida, sugerindo um papel dos episódios hiperdopaminérgicos na oxidação das bases de DNA. Concluiu-se que a genotipagem para COMT e CACNA1C em pacientes com TB pode identificar um grupo de pacientes associados a pior disfunção cognitiva durante as fases maníacas e mistas do TB. Tal dado pode ser um indicador do envolvimento do sistema dopaminérgico e dos canais de cálcio de baixa voltagem na fisiopatologia da disfunção cognitiva no TB e deve ser explorado em outros estudos

Bipolar I disorder (BD) is a disease whose main features include severe mood swings that cause severe impairment in global functioning and cognitive domains. Moreover, the number of mood episodes throughout patients life is also associated with deterioration in cognitive functions. In this context, it is important to study genetic markers for the cognitive dysfunction observed in BD to elucidate the physiopathology of this phenomenon. The main candidates for genetic modulation of cognition are the genes brain derived neurotrophic factor (BDNF), catechol-o-methyltransferase (COMT), apolipoprotein E (APOE) and 1-C subunit of the L-type voltage-gated calcium channel (CACNA1C). Furthermore, elevated levels of oxidative stress have been reported in BD for all types of mood episodes but no data is available on their impact on cognitive functioning of BD patients. The aim of this thesis was to investigate whether cognitive functioning of BD patients is influenced by BDNF, COMT, APOE, CACNA1C genotypes or by levels of oxidative damage to the DNA base guanosine (8-OHdG) and cytosine (5-Mec). One hundred sixteen patients (79 during mood episode and 37 euthymic) with BD type I (mania, depression or euthymia) and 97 healthy controls were submitted to neuropsychological evaluation and blood collection for DNA analysis. All subjects were genotyped for BDNF (rs6265), COMT (rs4680; rs165599), APOE (rs429358 and rs7412), CACNA1C (rs1006737), DNA levels of 8-OHdG and 5-Mec were also measured. Our results revealed that BD subjects that carried the rs4680/rs165599 Met/Met genotype had more severe cognitive dysfunction (executive function, verbal fluency, memory and intelligence) than carriers of other genotypes during manic or mixed episodes. Moreover, patients carrying the COMT rs4680 Met allele had worse performance on facial emotion recognition tests during manic and depressive episodes. BD carriers of the Met allele of CACNA1C had more severe executive dysfunction than non-carriers, regardless of manic or depressive symptoms. No effect of CACNA1C or COMT genotypes was observed in controls. The genotypes of BDNF or APOE were not associated with cognitive dysfunction in BD patients or controls. The BD group exhibited higher levels of 8-OHdG than the control group and these levels were influenced by the lifetime number of manic episodes, suggesting that hyperdopaminergic episodes may influence the oxidation of DNA bases. In summary, the genotype of COMT and CACNA1C may represent a useful tool for identifying BD subjects at risk of developing more severe cognitive dysfunction in all mood states of the disease. This evidence associating dopamine catabolism and calcium channels to degree of cognitive dysfunction in BD should be further explored by future research