Hydrodynamics and solid dosage form disintegration/dissolution : immediate release tablets and novel in situ polyelectrolyte gastroretentive drug delivery systems

Solid oral dosage form disintegration in the human stomach is a highly complex process dependent on physicochemical properties of the stomach contents as well as on physical variables such as hydrodynamics and mechanical stress. Understanding the role of hydrodynamics and forces in disintegration of oral solid dosage forms can help to improve in vitro disintegration testing and the predictive power of the in vitro test. The aim of this work was to obtain a deep understanding of the influence of changing hydrodynamic conditions on solid oral dosage form performance. Therefore, the hydrodynamic conditions and forces present in the compendial PhEur/USP disintegration test device were characterized using a computational fluid dynamics (CFD) approach. Furthermore, a modified device was developed and the hydrodynamic conditions present were simulated using CFD. This modified device was applied in two case studies comprising immediate release (IR) tablets and gastroretentive drug delivery systems (GRDDS). Due to the description of movement provided in the PhEur, the movement velocity of the basket-rack assembly follows a sinusoidal profile. Therefore, hydrodynamic conditions are changing continually throughout the movement cycle. CFD simulations revealed that the dosage form is exposed to a wide range of fluid velocities and shear forces during the test. The hydrodynamic conditions in the compendial device are highly variable and cannot be controlled. A new, modified disintegration test device based on computerized numerical control (CNC) technique was developed. The modified device can be moved in all three dimensions and radial movement is also possible. Simple and complex moving profiles can be developed and the influence of the hydrodynamic conditions on oral solid dosage form performance can be evaluated. Furthermore, a modified basket was designed that allows two-sided fluid flow. CFD simulations of the hydrodynamics and forces in the modified device revealed significant differences in the fluid flow field and forces when compared to the compendial device. Due to the CNC technique moving velocity and direction are arbitrary and hydrodynamics become controllable. The modified disintegration test device was utilized to examine the influence of moving velocity on disintegration times of IR tablets. Insights into the influence of moving speed, medium viscosity and basket design on disintegration times were obtained. An exponential relationship between moving velocity of the modified basket and disintegration times was established in simulated gastric fluid. The same relationship was found between the disintegration times and the CFD predicted average shear stress on the tablet surface. Furthermore, a GRDDS was developed based on the approach of an in situ polyelectrolyte complex (PEC). Different complexes composed of different grades of chitosan and carrageenan and different ratios of those were investigated for their swelling behavior, mechanical stability, and in vitro drug release. With an optimized formulation the influence of changing hydrodynamic conditions on the swelling behavior and the drug release profile was demonstrated using the modified disintegration test device. Both, swelling behavior and drug release, were largely dependent on the hydrodynamic conditions. Concluding, it has been shown within this thesis that the application of the modified disintegration test device allows for detailed insights into the influence of hydrodynamic conditions on solid oral dosage form disintegration and dissolution. By the application of appropriate test conditions, the predictive power of in vitro disintegration testing can be improved using the modified disintegration test device. Furthermore, CFD has proven a powerful tool to examine the hydrodynamics and forces in the compendial as well as in the modified disintegration test device. rn

Der Zerfall fester oraler Darreichungsformen im menschlichen Magen ist ein hoch komplexer Prozess, der sowohl von den physikochemischen Eigenschaften des Mageninhaltes als auch von physikalischen Variablen wie Hydrodynamik und mechanischer Beanspruchung abhängig ist. Ein genaues Verständnis der Rolle von hydrodynamischen Bedingungen und mechanischen Belastungen während des Zerfalls fester oraler Darreichungsformen kann helfen, die in vitro Testbedingungen und somit die Vorhersagekraft von in vitro Tests zu verbessern. Das Ziel dieser Arbeit war es, ein grundlegendes Verständnis des Einflusses von variierenden hydrodynamischen Bedingungen auf den Zerfall und das Freisetzungsverhalten von festen Arzneiformen zu erhalten. Zu diesem Zweck wurden zunächst die hydrodynamischen Bedingungen und Kräfte, die im PhEur/USP Zerfallstester vorherrschen, mittels numerischer Strömungsmechanik (engl. computational fluid dyanmics, CFD) charakterisiert. Außerdem wurde ein modifiziertes Zerfallstestgerät entwickelt und die Strömungsverhältnisse darin mittels CFD simuliert. Dieses modifizierte Gerät wurde in zwei Fallstudien mit schnell freisetzenden Tabletten (engl. immediate release (IR) tablet) und gastroretentiven Arzneiformen (engl. gastroretentive drug delivery systems (GRDDS)) eingesetzt. Durch die Vorgaben des Arzneibuchs folgt die Bewegung des Körbchens des traditionellen Zerfallstesters einem sinusförmigen Geschwindigkeitsprofil. Daher ändern sich die hydrodynamischen Bedingung und mechanische Beanspruchungen während des Bewegungszyklus fortwährend. Die Untersuchungen mittels CFD ergaben, dass die Arzneiform während der Prüfung einer Bandbreite von Flüssigkeitsgeschwindigkeiten und Scherkräften ausgesetzt ist. Die hydrodynamischen Bedingungen im traditionellen Testgerät sind somit sehr variabel und nicht kontrollierbar. Ein neues, modifiziertes Zerfallstestgerät wurde entwickelt, das auf der computergestützten numerischen Steuerung (engl. computerized numerical control (CNC)) basiert. Dieses modifizierte Gerät kann sowohl Bewegungen in alle drei Raumrichtungen als auch radiale Bewegungen vollziehen. Sowohl einfache als auch komplexe Geschwindigkeitsprofile können programmiert werden und der Einfluss von Bewegungsgeschwindigkeit und Bewegungsrichtung auf Zerfall und Freisetzungsverhalten fester oraler Darreichungsformen kann untersucht werden. Weiterhin wurde ein modifizierter Probenbehälter entwickelt, der zweiseitige Strömungsbewegung zulässt. Numerische Strömungssimulationen der Flüssigkeitsbewegung und Kräfte im modifizierten Testgerät haben deutliche Unterschiede zum konventionellen Tester gezeigt. Durch die CNC Steuerung und die frei wählbare Bewegungsgeschwindigkeit und richtung ist es außerdem möglich, die hydrodynamischen Bedingungen zu kontrollieren. Das modifizierte Gerät wurde eingesetzt, um den Einfluss der Bewegungsgeschwindigkeit des Probenbehälters auf die Zerfallszeit schnell zerfallender Tabletten zu untersuchen. Es konnten Einblicke in den Einfluss der Bewegungsgeschwindigkeit, der Viskosität des Mediums und der Bauart des Probenbehälters auf die Zerfallszeit gewonnen werden. Weiterhin wurde ein exponentieller Zusammenhang zwischen Zerfallszeit und Bewegungsgeschwindigkeit für den neuen Probenbehälter etabliert. Dieselben Verhältnismäßigkeiten wurden für den Zusammenhang zwischen Zerfallszeit und simuliertem Scherstress erhalten. Weiterhin wurde eine gastroretentive Arzneiform entwickelt. Dabei wurde die Machbarkeit eines in situ Polyelektrolyt-Komplexes untersucht und erfolgreich umgesetzt. Verschiedene Komplexe bestehend aus verschiedenen Chitosanen und Carrageenen und unterschiedlichen Verhältnissen der beiden Polymere wurden hinsichtlich ihres Schwellverhaltens, ihrer mechanischen Stabilität und ihres in vitro Freisetzungsprofiles des Arzneistoffs untersucht. Anhand einer optimierten Formulierung wurde der Einfluss von hydrodynamischen Bedingungen auf das Schwellverhalten und das Freisetzungsprofil des Wirkstoffes durch Einsatz des modifizierten Zerfallstesters gezeigt. Sowohl das Schwellverhalten der Arzneiform als auch die Freisetzung des Wirkstoffes waren in hohem Maße abhängig von der Bewegungsgeschwindigkeit des Probenbehälters. Abschließend lässt sich zusammenfassen, dass unter Verwendung des modifizierten Zerfallstestgerätes neue Einblicke in die Rolle von hydrodynamischen Bedingungen bei Zerfalls- und Freisetzungsprozessen von festen Arzneiformen gewonnen wurden. Unter Auswahl geeigneter Bedingungen kann mit Hilfe des modifizierten Gerätes die Vorhersagekraft des in vitro Tests gesteigert werden. Außerdem wurde gezeigt, dass die numerische Strömungssimulation ein hilfreiches Werkzeug zur Vorhersage von hydrodynamischen Bedingungen und mechanischen Beanspruchungen in den beiden untersuchten Geräten darstellt.