Development and optimisation of novel 68 Ga-folates - towards early diagnosis of ovarian cancer

Der Folsäure-basierte Radiotracer Etarfolatide (99mTc-EC 20) hat in der Vergangenheit sehr vielversprechende Ergebnisse im Bereich der frühzeitigen Diagnostik von Ovarialkarzinomen gezeigt. Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) erlaubt dabei eine Visualisierung der Krankheit in einem sehr frühen Stadium – ermöglicht wird dies durch Folsäure, welche als Target Vektor dient. Um das erfolgreiche Prinzip der Radiofolate auf die Positronen-Emissionstomographie (PET) zu übertragen, welche eine noch höhere räumliche Auflösung ermöglicht, wurden in den letzten fünf Jahren bereits 18F-folate entwickelt. Deren hepatobiliären Exkretionsmuster, verursacht durch die relativ hohe Lipophilie der Strukturen, entsprachen jedoch nicht den Anforderungen. Eine optimierte Bioverteilung der Tracer in vivo kann durch eine generelle Erhöhung der Polarität erfolgen. Die Kombination aus einem polaren 68Ga-Komplex mit Folsäure als Target Vektor stellte den Fokus dieses Projektes dar. Ziel war die Entwicklung eines Radiofolates mit der Tendenz einer raschen renalen Ausscheidung und verringerter hepatobiliärer Anreicherung. Dazu wurde Folsäure regiospezifisch über ihre y-Säure an verschiedene bifunktionelle Chelatoren (BFCs) gekoppelt. Vier verschiedene Reaktionstypen wurden gewählt und durchgeführt: Cu-katalysierte sowie Cu-freie Click Reaktion, Amindbindung und Thioharnstoff Bildung. Es wurden sechs verschiedene Derivate erhalten und mit 68Ga radiomarkiert.

The folate-based radiotracer Etarfolatide (99mTc-EC 20) has shown very promising results for the early diagnosis of ovarian cancer. Single Photon Computed Tomography allows visualisation of the disease at early time points – a process made possible by the folic acid targeting vector (TV). To transfer the principle of folic acid as TV to Positron Emission Tomography, where a superior spatial resolution is possible, 18F-folates were developed in the last decade. In order to further improve biodistribution of the tracer, increases in polarity are required. The combination of a polar 68Ga-complex with folic acid as the very promising TV was the core feature of this project. The aim was to develop more hydrophilic 68Ga-labelled folates with a tendency towards rapid renal clearance and reduced hepatobiliary accumulation. Folic acid has been conjugated regiospecifically through its γ-carboxylic acid and coupled to different bifunctional chelators (BFCs). Coupling of TV and BFC was achieved using different types of reactions: Cu-catalysed click, Cu-free click, amide and thiourea reactions. Conjugations of BFCs with γ-folates were performed and resulted in six folate-based precursors which have been radiolabelled with 68Ga.