Synthese von polymergebundenen Sialyl-Lewis x-Strukturen und deren Mimetika als Zelladhäsionsinhibitoren für E-, L- und P-Selektin

Kohlenhydrate dienen nicht nur der Ernährung oder der Stabilisierung von Zellwänden, sondern sie sind auch von essentieller Bedeutung für Zell-Zell-Wechselwirkungen im Organismus. Damit sind sie von besonderem Interesse für die Behandlung von Entzündungen sowie tumorösen Erkrankungen, die auf Wechselwirkungen zwischen bestimmten Kohlenhydraten und Rezeptoren, Selektine genannt, basieren. Die vorliegende Dissertation mit dem Titel „Synthese von polymergebundenen Sialyl-Lewis x-Strukturen und deren Mimetika als Zelladhäsionsinhibitoren für E-, L- und P-Selektin“ befasst sich mit der Synthese und der Modifizierung des natürlich vorkommenden Selektin-Liganden Sialyl-Lewisx und seinen potentiell mimetischen Strukturen auf Basis von Gemischen der an der Bindung beteiligten Kohlenhydrate sowie von sulfatierten Einheiten. Um im Organismus eine verstärkte Bindung an die zu adressierenden Rezeptoren und eine erhöhte Zirkulationsdauer zu erreichen, wurden die geeignet funktionalisierten Liganden mittels reaktiver Polymere auf Basis von Pentafluorphenyl-Reaktivestern im Rahmen einer polymeranalogen Umsetzung an ein definiertes Methacrylamid-Polymer gebunden.Um die biologische Wirksamkeit der synthetisierten Polymere zu überprüfen, wurden Oberflächenplasmonenresonanz-Messungen (SPR-Messungen) durchgeführt. Dabei zeigte sich bei den verschiedenen Selektinen eine unterschiedlich hohe Affinität der Sialyl-Lewis x sowie der mimetischen Polymere. Es konnten bei E-Selektin die geringsten, bei L-Selektin mittlere und bei P-Selektin die höchsten Affinitäten im unteren nanomolaren Bereich festgestellt werden.

Carbohydrates are not only used in the nourishment or stabilization of cell membranes but also of essential relevance for cell-cell interactions in organisms. Thus, they are of particular interest in the treatment of inflammations and metastatic diseases which are based on the interactions between defined carbohydrates and certain receptors named selectins.This dissertation entitled „Synthesis of polymer-bound sialyl-Lewisx structures and their mimetics as cell adhesion inhibitors for E-, L-and P-selectin“ deals with the synthesis and modification of the natural selectin ligand sialyl-Lewis x and its potential mimetic structures based on mixtures of single carbohydrates. To accomplish an enhanced binding to the addressed receptors and to increase the circulation time of the polymeric drug in the organism, the corresponding functionalized ligands were bound to a defined methacrylamide based polymer using the reactive monomer pentafluorophenyl methacrylate.To evaluate the biological efficiency of the synthesized polymers, Surface Plasmon Resonance measurements (SPR-measurements) were carried out. Different binding affinities of the sialyl-Lewisx and the mimetic polymers were found for the selectins. The lowest binding affinity was detected for E-selectin, middle binding affinities for L-selectin and the highest values were achieved for P-selectin, beeing in the low nanomolar range.