Synthese von optisch aktiven 2-Vinyl-piperidinen - Schlüsselbausteine für die Clavepictin-Totalsynthese

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden eine Vielzahl optisch aktiver 1,2,6-trisubstituierte Piperidine stereoselekiv dargestellt. Bei der anschließenden Aza-Claisen-Umlagerunge wurden daraus chirale Azecinone (zyklische, ungesättigte, zehngliedrige Lactame) gebildet, die sich für die Totalsynthese u. a. von Clavepictin A eignen.rnrnDazu wurde zunächst über eine weitere zwitterionische Aza-Claisen-Umlagerung ein Dien aufgebaut, welches durch intramolekulare Grubbs-Metathese zum Piperidin geschlossen werden konnte. Daraus wurde ein Baikiain- sowie ein Pipecolinsäure-Derivat hergestellt.rnrnAuf einem weiteren Weg zu hochsubstituierten Piperidinen wurde eine von Katritzky et al. erarbeitete Synthese eines Bisaminals auf ihre Flexibilität bezüglich des Substitutionsmusters in 2- und 6-Position am Piperidinring durch eine Kaskade an Reduktionen und Grignard-Reaktionen zu stereoselektiv trisubstituierten 2-Vinyl-Piperidinen untersucht. rnrnDie anschließende zwitterionische Aza-Claisen-Umlagerung an diesen Vinyl-Piperidinen mit verschiedenen Säurefluoriden diente jeweils zur Überprüfung der Tauglichkeit der ausgewählten Reaktionswege zur Totalsynthese von Clavepictin. Durch Strukturbestimmung der gebildeten Azecinone mittels NOESY wurde der erwartete Chiralitätstransfer bei der Umlagerungsreaktion untersucht bzw. bestätigt.rnrnNebenbei wurde dabei ein Chinolizidin-Derivat gefunden, dessen Darstellung durch eine neuartige Dominoreaktion erklärt wurde und dessen Grundstruktur einen weiteren und ggf. kürzeren Syntheseweg zu Clavepictin A und seinen Derivaten zulassen sollte. rn

In this work the stereoselective synthesis of a variety of optically active 1.2.6-trisubstituated piperidines was studied. The following aza-Claisen rearrangement resulted in chiral azecinones (cyclic unsaturated ten-membered lactams), which are suited for the total synthesis of clavepictine A and analogues.rnrnFor this purpose a diene was synthesized by another zwitterionic aza-Claisen rearrangement and then closed to a piperidine ring by Grubbs metathesis. Subsequent reactions lead to baikiain and pipecolic acid derivatives.rnrnAn alternative route to highly substituated piperidines used the synthesis of bisaminales by Katritzky et al. The flexibility of this synthesis with regard to the substitution pattern in 2-and 6-position in the piperidine cyclus was examined by a cascade of reductions and Grignard reactions leading to stereoselectively trisubstituated 2-vinyl-piperidines.rnrnThe following charge-accelerated aza-Claisen rearrangement of this vinyl-piperidines with different acid fluorides was used to test the suitability of the selected pathway for the total synthesis of clavepictines. The expected chirality transfer within the rearrangement reaction was verified by structural analysis of the obtained azecinones by means of NOESY.rnrnAdditionally a chinolizidin derivative was found, whose occurrence was explained by a new domino reaction and whose core structure should admit another and potentially shorter synthesis of clavepictine A and its derivatives. rn