Synthese und immunologische Evaluierung von Antitumor-Impfstoffen aus dem epithelialen tumorassoziierten Mucin MUC1

Eine Immuntherapie von Tumorerkrankungen, die mit Hilfe von Antitumorimpfstoffen prophylaktisch und therapeutisch erfolgen könnte, wäre eine attraktive Alternative zu den bisher angewendeten Krebsbehandlungen. Aufgrund charakteristisch veränderter Aktivitäten von Glycosyltransferasen in der Glycoprotein-Biosynthese werden auf malignen Zellen stark verkürzte, frühzeitig sialylierte mucinartige Glycoproteine exprimiert. Diese verkürzten Kohlenhydrate repräsentieren tumorassoziierte Antigene. Sie haben zur Folge, dass Peptidepitope der Mucin-Glycoproteine, die auf gesundem Gewebe durch den hohen Glycosylierungsgrad maskiert sind, für das Immunsystem freiliegen. Diese Strukturunterschiede sollten einen selektiven Angriff auf das Tumorgewebe erlauben, ohne dass gesundes Gewebe beeinträchtigt wird, wenn es gelänge, das Immunsystem auf diese veränderten Strukturelemente zu fokussieren. Dabei ist es wichtig, dass die Immunantwort mit synthetisch definierten Glycopeptidepitopen ausgelöst wird, um Autoimmunreaktionen zu vermeiden. Somit ist die Synthese von exakt definierten tumorassoziierten Glycopeptiden von zentraler Bedeutung für die Entwicklung eines Antitumor-Impfstoffes. rnDa die tumorassoziierten Kohlenhydratstrukturen Antigene darstellen, die vom Immunsystem weitgehend toleriert werden, ist es notwendig, ihre Immunogenität mit Hilfe immunstimulierender Epitope so zu erhöhen, dass eine effiziente Immunreaktion erfolgt. Nach diesem Konzept wurden in der vorliegenden Arbeit Methoden und Strategien entwickelt, synthetische Impfstoff-Konjugate zu synthetisieren und immunologisch in Mausexperimenten zu evaluieren. So konnte gezeigt werden, das mit vollsynthetischen Analoga aus tumorassoziierten Glycopeptid-Oberflächenmolekülen in Kombination mit immunstimulierenden Substanzen, wie Trägerproteinen oder Mitogenen, hochselektive humorale Immunantworten ausgelöst werden können.rn

Cancer immunotherapy of tumor diseases by the use of antitumor vaccines represents an attractive alternative to the common therapies applied today. In contrast to normal cells, the glycoprotein profiles on epithelial tumor cells are distinctly altered. Incomplete formation of the glycan structures caused by down-regulation of glycosyltransferases and premature sialylation result in short saccharide side chains of the mucins and, thus, in the exposure of the peptide backbone. Additional epitopes become accessible to the immune system. These tumor-associated structure alterations constitute the basis for a strategy aiming at the selective immunological attack on cancer cells without affecting normal cells. In this strategy, it is essential to elicit a humoral immune response with synthetically defined glycopeptide epitopes and to avoid an autoimmune reaction. Therefore, the total synthesis of tumor associated glycopeptides is of importance for the development of antitumor vaccines. rnTumor associated carbohydrate based antigens are widely tolerated by the immune system. As a consequence, it is necessary to increase their immunogenicity by the use immune stimulating components. rnAccording to this concept, the present thesis shows methodologies and strategies for chemical synthesis and immunological evaluation of vaccine candidates. It is demonstrated that fully synthetic tumor-associated glycopeptides as partial structures of cell surface glycoproteins in combination with immune stimulating substances, e.g. carrier proteins or mitogens, elicit highly selective humoral immune responses. rnrn