Prozessanalytische Technologien "PAT" zur Optimierung von Wirbelschichtgranulationsprozessen

In der Herstellung fester Darreichungsformen umfasst die Granulierung einen komplexen Teilprozess mit hoher Relevanz für die Qualität des pharmazeutischen Produktes. Die Wirbelschichtgranulierung ist ein spezielles Granulierverfahren, welches die Teilprozesse Mischen, Agglomerieren und Trocknen in einem Gerät vereint. Durch die Kombination mehrerer Prozessstufen unterliegt gerade dieses Verfahren besonderen Anforderungen an ein umfassendes Prozessverständnis. Durch die konsequente Verfolgung des PAT- Ansatzes, welcher im Jahre 2004 durch die amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) als Guideline veröffentlicht wurde, wurde der Grundstein für eine kontinuierliche Prozessverbesserung durch erhöhtes Prozessverständnis, für Qualitätserhöhung und Kostenreduktion gegeben. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Optimierung der Wirbelschicht-Granulationsprozesse von zwei prozesssensiblen Arzneistoffformulierungen, unter Verwendung von PAT. rnFür die Enalapril- Formulierung, einer niedrig dosierten und hochaktiven Arzneistoffrezeptur, wurde herausgefunden, dass durch eine feinere Zerstäubung der Granulierflüssigkeit deutlich größere Granulatkörnchen erhalten werden. Eine Erhöhung der MassRatio verringert die Tröpfchengröße, dies führt zu größeren Granulaten. Sollen Enalapril- Granulate mit einem gewünschten D50-Kornverteilung zwischen 100 und 140 um hergestellt werden, dann muss die MassRatio auf hohem Niveau eingestellt werden. Sollen Enalapril- Granulate mit einem D50- Wert zwischen 80 und 120µm erhalten werden, so muss die MassRatio auf niedrigem Niveau eingestellt sein. Anhand der durchgeführten Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die MassRatio ein wichtiger Parameter ist und zur Steuerung der Partikelgröße der Enalapril- Granulate eingesetzt werden kann; unter der Voraussetzung dass alle anderen Prozessparameter konstant gehalten werden.rnDie Betrachtung der Schnittmengenplots gibt die Möglichkeit geeignete Einstellungen der Prozessparameter bzw. Einflussgrößen zu bestimmen, welche dann zu den gewünschten Granulat- und Tabletteneigenschaften führen. Anhand der Lage und der Größe der Schnittmenge können die Grenzen der Prozessparameter zur Herstellung der Enalapril- Granulate bestimmt werden. Werden die Grenzen bzw. der „Design Space“ der Prozessparameter eingehalten, kann eine hochwertige Produktqualität garantiert werden. rnUm qualitativ hochwertige Enalapril Tabletten mit der gewählten Formulierung herzustellen, sollte die Enalapril- Granulation mit folgenden Prozessparametern durchgeführt werden: niedrige Sprührate, hoher MassRatio, einer Zulufttemperatur von mindestens > 50 °C und einer effektiven Zuluftmenge < 180 Nm³/h. Wird hingegen eine Sprührate von 45 g/min und eine mittlere MassRatio von 4.54 eingestellt, so muss die effektive Zuluftmenge mindestens 200 Nm³/h und die Zulufttemperatur mindestens 60 °C betragen, um eine vorhersagbar hohe Tablettenqualität zu erhalten. Qualität wird in das Arzneimittel bereits während der Herstellung implementiert, indem die Prozessparameter bei der Enalapril- Granulierung innerhalb des „Design Space“ gehalten werden.rnFür die Metformin- Formulierung, einer hoch dosierten aber wenig aktiven Arzneistoffrezeptur wurde herausgefunden, dass sich der Wachstumsmechanismus des Feinanteils der Metformin- Granulate von dem Wachstumsmechanismus der D50- und D90- Kornverteilung unterscheidet. Der Wachstumsmechanismus der Granulate ist abhängig von der Partikelbenetzung durch die versprühten Flüssigkeitströpfchen und vom Größenverhältnis von Partikel zu Sprühtröpfchen. Der Einfluss der MassRatio ist für die D10- Kornverteilung der Granulate vernachlässigbar klein. rnMit Hilfe der Störgrößen- Untersuchungen konnte eine Regeleffizienz der Prozessparameter für eine niedrig dosierte (Enalapril)- und eine hoch dosierte (Metformin) Arzneistoffformulierung erarbeitet werden, wodurch eine weitgehende Automatisierung zur Verringerung von Fehlerquellen durch Nachregelung der Störgrößen ermöglicht wird. Es ergibt sich für die gesamte Prozesskette ein in sich geschlossener PAT- Ansatz. Die Prozessparameter Sprührate und Zuluftmenge erwiesen sich als am besten geeignet. Die Nachregelung mit dem Parameter Zulufttemperatur erwies sich als träge. rnFerner wurden in der Arbeit Herstellverfahren für Granulate und Tabletten für zwei prozesssensible Wirkstoffe entwickelt. Die Robustheit der Herstellverfahren gegenüber Störgrößen konnte demonstriert werden, wodurch die Voraussetzungen für eine Echtzeitfreigabe gemäß dem PAT- Gedanken geschaffen sind. Die Kontrolle der Qualität des Produkts findet nicht am Ende der Produktions- Prozesskette statt, sondern die Kontrolle wird bereits während des Prozesses durchgeführt und basiert auf einem besseren Verständnis des Produktes und des Prozesses. Außerdem wurde durch die konsequente Verfolgung des PAT- Ansatzes die Möglichkeit zur kontinuierlichen Prozessverbesserung, zur Qualitätserhöhung und Kostenreduktion gegeben und damit das ganzheitliche Ziel des PAT- Gedankens erreicht und verwirklicht.rn

In the production of solid dosage forms the granulation process is a complex process with high relevance for the quality of the pharmaceutical product. The fluidized bed granulation is a special technology, which comprimises the sub-processes mixing, agglomerating and drying in only one device. Through the implementation of the PAT approach, which was founded in 2004 by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and published as a guideline, the foundation for continuous process improvement and increased understanding of the process for quality improvement and cost reduction was given. The present work was focused on the optimization of fluidized bed granulation process of two sensitive drug formulations using PAT.rnFor an enalapril maleate formulation, a low dose and high-active drug formulation, it was found that with finer atomization of the granulation liquid much larger granules can be obtained. Increasing mass ratio lowers the droplet size of liquid binder solution which leads to larger granules for the presented enalapril formulatio. If enalapril maleate granules with a desired d50- value between 100 and 140 µm have to be produced, then the nozzle parameter mass ratio must be set at high level. If enalapril maleate granules with a d50- value between 80 and 120μm should be obtained, then the mass ratio must be set at low level. The conducted studies showed that the parameter “mass ratio” is an important factor for controlling the particle size of enalapril granules. The results of the present work also imply that the atomization spray pressure can be used to control granule particle attributes of enalapril granules by keeping other parameters constant.rnrnPlot intersections make it possible to determine optimal settings of process parameters which lead to the desired optimum granule and tablet properties. Based on the location and size of the intersection, the boundaries of process parameters for the production of enalapril granules are determined. To produce enalapril tablets with high quality, the enalapril granulation should be conducted with low spray rate, high mass ratio, an inlet temperature of at least> 50 °C and an effective inlet air of lower than 180 Nm³/h. However, if a spray rate of 45 g/min and a mass ratio of 4.54 are adjusted, then the effective inlet air volume should be set to 200 Nm³/h and the inlet air temperature should be set to 60 °C in order to obtain high and predictable quality tablets. Quality is built into the product when the process parameters during the enalapril granulation are maintained within the identified "design space".rnrnFor the metformin formulation, a high-dose but low active drug formulation, it has been found that the growth mechanism of the fine fraction of metformin granules is different compared to the growth mechanism of D50 and D90 particle size distribution. The growth mechanism of the granules is dependent on the particle wetting by the liquid droplets of the spraying solution and the size ratio of particle to liquid droplet. The influence of the mass ratio for the D10 particle size distribution is negligible.rnWith the help of experiments maintaining disturbing variables, principles for the readjustment efficiency of process parameters for both drugs were laid out, resulting in a high degree of process automation. Process automation makes it possible to reduce OOS batches by correction and readjustment of process disturbances. A control efficiency of process parameters thus results for the entire process in a self-contained PAT approach for a low-dose (enalapril) - and a high dose (metformin) drug formulation.rnrnIn the present work, production processes of granules and tablets for two process sensitive drugs were developed. The robustness of the manufacturing process against disturbances haver been demonstrated, whereby the conditions for real-time release in accordance with the PAT idea are created. The quality control of the product will not be determined only at the end of the production process, but is also carried out during the process and is based on a better understanding of the product and the process. By the consistent implementation of the PAT approach, the opportunity for continuous process improvement, quality improvement and cost reduction, and thus the holistic goal of the PAT concept can be achieved.rn