Coarse-grained peptide models: conformational sampling, peptide association and dynamical properties for peptides

In dieser Arbeit wird ein vergröbertes (engl. coarse-grained, CG) Simulationsmodell für Peptide in wässriger Lösung entwickelt. In einem CG Verfahren reduziert man die Anzahl der Freiheitsgrade des Systems, so dass manrngrössere Systeme auf längeren Zeitskalen untersuchen kann. Die Wechselwirkungspotentiale des CG Modells sind so aufgebaut, dass die Peptid Konformationen eines höher aufgelösten (atomistischen) Modells reproduziert werden.rnIn dieser Arbeit wird der Einfluss unterschiedlicher bindender Wechsel-rnwirkungspotentiale in der CG Simulation untersucht, insbesondere daraufhin,rnin wie weit das Konformationsgleichgewicht der atomistischen Simulation reproduziert werden kann. Im CG Verfahren verliert man per Konstruktionrnmikroskopische strukturelle Details des Peptids, zum Beispiel, Korrelationen zwischen Freiheitsgraden entlang der Peptidkette. In der Dissertationrnwird gezeigt, dass diese “verlorenen” Eigenschaften in einem Rückabbildungsverfahren wiederhergestellt werden können, in dem die atomistischen Freiheitsgrade wieder in die CG-Strukturen eingefügt werden. Dies gelingt, solange die Konformationen des CG Modells grundsätzlich gut mit der atomistischen Ebene übereinstimmen. Die erwähnten Korrelationen spielen einerngrosse Rolle bei der Bildung von Sekundärstrukturen und sind somit vonrnentscheidender Bedeutung für ein realistisches Ensemble von Peptidkonformationen. Es wird gezeigt, dass für eine gute Übereinstimmung zwischen CG und atomistischen Kettenkonformationen spezielle bindende Wechselwirkungen wie zum Beispiel 1-5 Bindungs- und 1,3,5-Winkelpotentiale erforderlich sind. Die intramolekularen Parameter (d.h. Bindungen, Winkel, Torsionen), die für kurze Oligopeptide parametrisiert wurden, sind übertragbarrnauf längere Peptidsequenzen. Allerdings können diese gebundenen Wechselwirkungen nur in Kombination mit solchen nichtbindenden Wechselwirkungspotentialen kombiniert werden, die bei der Parametrisierung verwendet werden, sind also zum Beispiel nicht ohne weiteres mit einem andere Wasser-Modell kombinierbar. Da die Energielandschaft in CG-Simulationen glatter ist als im atomistischen Modell, gibt es eine Beschleunigung in der Dynamik. Diese Beschleunigung ist unterschiedlich für verschiedene dynamische Prozesse, zum Beispiel für verschiedene Arten von Bewegungen (Rotation und Translation). Dies ist ein wichtiger Aspekt bei der Untersuchung der Kinetik von Strukturbildungsprozessen, zum Beispiel Peptid Aggregation.rn

A bottom-up coarse-graining (CG) procedure for peptides in aqueous solutionrnis studied in this thesis. The coarse-graining procedure reduces the numberrnof degrees of freedom of the system, enabling us to investigate larger systemsrnand due to the smoother energy landscape one can get faster a better sam-rnpling of the system. The interaction potentials in our coarse-grained modelrnare constructed in a such way, that the coarse-grained peptide reproducesrnconformations according to a high-resolution (atomistic) model.rnIn this work the influence of differently constructed bonded potentials onrnthe reproduction of atomistic characteristics in structure-based CG simula-rntion was investigated. In the coarse-graining procedure one loses by constuc-rntion microscopic structural details of the peptide. This can be for examplerncorrelations between degrees of freedom. In the thesis it is presented thatrnthose “lost” properties can be recovered in a backmapping procedure whichrnreintroduces atomistic degrees of freedom into CG structures – as long asrnthe overall conformational sampling of the molecule is correctly representedrnin the CG level of resolution. These correlations play an important role inrnsecondary structure formation. Therefore they are crucial for a realistic con-rnformational ensemble of the peptide. It is shown that for an exact agreementrnof the CG conformations with the atomistic reference additional bonded po-rntentials are required such as 1-5 bond and 1,3,5-angle potentials.rnIt is shown that the intramolecular parameters (i.e. bonds, angles, tor-rnsions) determined for short oligopeptides are transferable to longer peptidernsequences. But one has to be aware that bonded potentials should be usedrnonly in combination with those nonbonded interaction potentials, with whichrnthey were parametrized. So, they cannot necessarily be combined with otherrnnonbonded interactions, for example a different water model.rnSince the energy landscape is smoother in CG simulations, there is thernacceleration in time and in principle the CG time does not corresponds onernto one to the atomistic time any more. The dynamical properties of thernpeptide in water on the atomistic and CG levels were investigated in order tornget an estimate for the speed-up of the dynamics in the CG model comparedrnto the atomistic one. We found that these scaling factors are different forrndifferent dynamical properties and concluded that there is different “speed-rnup” for different types of motions (for example rotation and translation).rnThis is an important observation for the kinetics of processes such as peptidernaggregation.rn