Auxiliar-vermittelte stereoselektive Totalsynthese von neurotoxischen Tetraponerinen

In der vorliegenden Arbeit wurde eine neue Strategie zur stereoselektiven Synthese von Tetraponerinen entwickelt. Hierzu wurde die Kohlenhydrat-Auxiliar gesteuerte Tandem-Mannich-Michael-Reaktion als Schlüsselschritt der Totalsynthese eingesetzt. Die synthetisierten Tetraponerine wurden in biologischen Prüfungen auf neurotoxische und insektizide Aktivität untersucht. Zur Darstellung von (+)-Tetraponerin-8 wurde zunächst ausgehend von trans-2-Octensäure in sieben linearen Stufen ein chiraler beta-Amino-Aldehydbaustein synthetisiert. Dieser wurde in einer Tandem-Mannich-Michael-Reaktion mit dem Auxiliar 2,3,4-Tri-O-pivaloyl-alpha-D-arabinopyranosylamin und dem Danishefsky-Dien zur Reaktion gebracht und lieferte stereoselektiv das entsprechende 2-substituierte N-Arabinosyl-dehydropiperidinon. Nach weiterer Umsetzung des Dehydropiperidinons konnte (+)-Tetraponerin-8 in einer Gesamtausbeute von 0.6 % über 17 lineare Stufen dargestellt werden. Der Ringschluss zum tricyclischen Aminal wurde alternativ auch über die Freisetzung eines cyclischen Acetals durch saure Hydrolyse durchgeführt. Diese Syntheseroute lieferte (+)-Tetraponerin-8 in einer Gesamtausbeute von 3 % über 19 lineare Stufen.rnrnUm den Einfluss eines Stereozentrums im Aldehyd auf den stereochemischen Verlauf der Tandem-Mannich-Michael-Reaktion zu untersuchen, wurde auch das spiegelbildliche Enantiomer des chiralen beta-Amino-Aldehydbausteins synthetisiert und zur Darstellung von N-Arabinosyl-dehydropiperidinon herangezogen. Hierbei ergab sich ein „mismatched“-Fall unter Bildung eines Diastereomeren-Gemisches im Verhältnis 2:1. Nach einer Cyclisierung über ein cyclisches Acetal konnte (+)-Tetraponerin-7 über 19 lineare Stufen in einer Gesamtausbeute von 0.6 % dargestellt werden. Darüber hinaus wurde auch die racemische Form von Tetraponerin-8 nach einer literaturbekannten Synthese dargestellt, um dessen biologische Wirksamkeit mit der der enantiomerenreinen Verbindung vergleichen zu können.

In the present thesis a new strategy for the asymmetric synthesis of tetraponerines was developed. The key step of the total synthesis was the carbohydrate auxiliary controlled domino Mannich-Michael reaction. The synthesized tetraponerines were subjected to biological tests on neurotoxic and insecticidal activity.rnrnFor the preparation of (+)-tetraponerine-8 a chiral beta-amino aldehyde was synthesized in seven steps starting from trans-2-octenoic acid. This aldehyde reacted in the domino Mannich-Michael reaction sequence with the auxiliary 2,3,4-tri-O-pivaloyl-alpha-D-arabinosylamine and Danishefsky diene to give 2-substituted N-arabinosyl-dehydro-piperidinone with high stereoselectivity. After further reactions the (+)-tetraponerine-8 was obtained in a sequence of 17 steps with an overall yield of 0.6 %. The ring closure to the tricyclic aminal was realized also by release of cyclic acetal as an alternative access to the (+)-tetraponerine-8. This synthesis route resulted in an overall yield of 3 % in a sequence of 19 steps. In order to investigate the influence of a stereogenic center in the aldehyde building block on the stereochemical course during the domino Mannich-Michael reaction, the mirror image enantiomer of the chiral beta-amino aldehyde was also synthesized. The dehydro-piperidinone thereby obtained was a mixture of diastereomers at a ratio of 2:1, the so-called “mismatched” case. After the cyclization through the cyclic acetal the (+)-tetraponerine-7 was obtained in 19 steps with an overall yield of 0.6 %. Moreover the racemic tetraponerine-8 was prepared according to literature known synthesis to compare its biological activity with the results of the enantiomerically pure compound.