Therapeutisches Drug Monitoring in der ambulanten Psychopharmakotherapie

Während Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) im klinischen Alltag der stationären Behandlung in der Psychiatrie bereits fest etabliert ist, kommt es in der ambulanten Betreuung von psychisch Kranken bislang noch selten zum Einsatz. Ziel dieser Arbeit war es zu klären, wie TDM im ambulanten Bereich eingesetzt wird, wann seine Anwendung sinnvoll ist und ob es Hinweise gibt, dass TDM zu einer besseren Psychopharmakotherapie beitragen kann. rnEine Grundvoraussetzung für den Einsatz von TDM ist die Messbarkeit des Arzneistoffes. Am Beispiel des Antipsychotikums Flupentixol wurde eine Quantifizierungsmethode entwickelt, validiert und in die Laborroutine integriert. Die neue Methode erfüllte alle nach Richtlinien vorgegebenen Anforderungen für quantitative Laboruntersuchungen. Die Anwendbarkeit in der Laborroutine wurde anhand von Untersuchungen an Patienten gezeigt. rnEine weitere Voraussetzung für eine TDM-geleitete Dosisanpassung ist die Kenntnis des therapeutischen Referenzbereiches. In dieser Arbeit wurde exemplarisch ein Referenzbereich für das Antipsychotikum Quetiapin ermittelt. Die Untersuchung verglich darüber hinaus die neu eingeführten Arzneiformulierung Quetiapin retard mit schnell freisetzendem Quetiapin. Es zeigte sich, dass die therapiebegleitenden Blutspiegelkontrollen beider Formulierungen mit der Einstellung des Blutspiegels auf den therapeutischen Bereich von 100 - 500 ng/ml die Wahrscheinlichkeit des Therapieansprechens erhöhen. Bei den verschiedenen Formulierungen musste unbedingt auf den Zeitpunkt der Blutentnahmen nach Einnahme geachtet werden.rnEs wurde eine multizentrische Querschnittsuntersuchung zur Analyse von TDM unter naturalistischen Bedingungen an ambulanten Patienten durchgeführt, und zwar in Ambulanzen, in denen TDM als fester Bestandteil der Therapieüberwachung genutzt wurde und in Ambulanzen, in denen TDM sporadisch engesetzt, bzw. neu eingeführt wurde. Nach dieser Erhebung schien die Anwendung von TDM zu einer besseren Versorgung der Patienten beizutragen. Es wurde festgestellt, dass in den Ambulanzen mit bewusster Anwendung von TDM mehr Patienten mit Blutspiegeln im therapeutischen Bereich vorkamen als in den Ambulanzen mit nur sporadisch durchgeführten Blutspiegelmessungen. Bei Letzteren betrug die mittlere Anzahl an Medikamenten pro Patient 2,8 gegenüber 2,2 in den anderen Ambulanzen, was mit höheren Nebenwirkungsraten einherging. Die Schlussfolgerung, dass das Einstellen der Blutspiegel auf den therapeutischen Bereich auch tatsächlich zu besseren Therapieeffekten führte, konnte mit der Studie nicht valide überprüft werden, da die Psychopathologie nicht adäquat abgebildet werden konnte. Eine weitere Erkenntnis war, dass das reine Messen des Blutspiegels nicht zu einer Verbesserung der Therapie führte. Eine Verbesserung der Anwendung von TDM durch die Behandler wurde nach einer Schulung festgestellt, die das Ziel hatte, die Interpretation der Blutspiegelbefunde im Kontext mit patienten- und substanzspezifischen Informationen zu verbessern. Basierend auf dieser Erfahrung wurden Arzneistoffdatenblätter für die häufigsten angewandten Antipsychotika und Antidepressiva entwickelt, um damit die ambulanten Ärzte für eine eigenständige Befundinterpretation zu unterstützen. rnEin weiterer Schwerpunkt der Untersuchungen an ambulanten Patienten war die Aufdeckung von Non-Compliance durch TDM. Ein neu entwickeltes Verfahren, durch Berechnung der Streuung der mittleren Blutspiegel, erwies sich als geeignetes Instrument zur Compliance-Kontrolle in der Clozapin-Langzeittherapie. Es war etablierten anderen Verfahren überlegen. Demnach hatten Patienten ein erhöhtes Rückfallrisiko, wenn der Variationskoeffizient von nur drei nacheinander gemessenen Blutspiegeln größer als 20 % war. Da für die Beurteilung des Variationskoeffizienten das Messen von nur drei aufeinander folgenden Blutspiegeln notwendig war, kann diese Methode leicht in den ambulanten Alltag integriert werden. Der behandelnde Arzt hat so die Möglichkeit, einen rückfallgefährdeten Patienten noch vor seiner psychopathologischen Verschlechterung zu erkennen und ihn beispielsweise durch engmaschigeres Supervidieren vor einem Rückfall zu bewahren.rnAlles in allem konnte durch die eigenen Untersuchungen an psychiatrischen Patienten, die unter naturalistischen Bedingungen behandelt wurden, gezeigt werden, wie die Voraussetzungen für die Anwendung von TDM geschaffen werden, nämlich durch die Etablierung und Validierung einer Messmethode und durch die Evaluierung eines therapeutischen Referenzbereiches und wie TDM bei adäquatem Einsatz, nach Verbesserung der Compliance und des Kenntnisstandes der behandelnden Ärzte im praktischen und theoretischen Umgang mit TDM, die Versorgung ambulanter psychiatrischer Patienten unterstützen kann.

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) is a well-established tool for dose optimization of psychoactive drugs in psychiatric inpatients. However, TDM is rarely used in ambulatory settings so far. The overall objective of the study was to analyse how TDM is currently used in ambulatory settings, where TDM is most effective in ambulatory settings and if it can contribute to better pharmacotherapy effects in ambulatory settings.rnOne major pre-requisite to apply TDM in practice is the availability of valid methods for determination of drug concentrations in biological fluids, mostly serum or plasma. For flupentixol as an example, a new method was developed and validated. The method fulfilled all specifications in accordance with international laboratory guidelines, and it was implemented in clinical routine. rnAnother pre-requisite for TDM is the knowledge of a therapeutic reference range. The present study determined the therapeutic reference range for the antipsychotic drug quetiapine as an example and thereby compared two formulations, quetiapine extended and immediate release. For both formulations it was found that adjustments of blood levels to 100 - 500 ng/ml enhances significantly the probability to respond to drug therapy. 100 to 500 ng/ml was thus considered as a therapeutic range for quetiapine. Due to the different formulations the time of blood withdrawal must be strictly considered.rnA multicentre observational study analysed psychiatric outpatients treated under naturalistic conditions by comparing ambulances with established TDM used regularly to supervise psychopharmacotherapy and ambulances with sporadic or newly implemented use of TDM. The results indicated that established TDM can contribute to an improved patients’ care. In outpatients treated with established TDM blood levels were more likely to be within the therapeutic recommended range than in outpatient units with sporadic use of TDM. In the latter, the number of medications per patient was 2,8 and thus significantly higher than in the other units. More drugs per patient was associated with more side-effects. Conclusions that blood levels adjustments according to the therapeutic range leads to better therapeutic effects could not be drawn in the present study since patients’ psychopathology was not be measured adequately. Another result was that the measuring of blood levels without sufficient knowledge how to use TDM had no effect on the therapy. After a TDM training course the physicians’ compliance to use TDM was improved. The training included patient- and substance-related information to support the physicians’ interpretation of the measured blood levels. Based on this experience, substance data sheets were compiled for the six of the most frequently used antipsychotic and antidepressant drugs. rnAnother focus of the present study on outpatients was the discovery of non-compliance with the help of TDM. A newly developed method to track variation of mean blood levels, proved to be an appropriate way to detect non-compliant patients in clozapine long-term treatment. Regarding clozapine treatment supervision, the developed method was superior to other established methods. Patients with a coefficient of variation over 20 % had a higher risk of relapse. For calculation of the coefficient of variation three measured blood samples were sufficient. The method can be easily implemented in clinical routine of ambulatory settings. Using this approach, the physician can easily discover patients under elevated risk of relapse before psychopathological deteriorations and prevent the patients from a possible relapse by closer supervision. rnGiven that preconditions for TDM are fulfilled, namely the availability of an established and validated analytical method and an evaluated therapeutic reference range, it can be concluded that TDM is useful for psychiatric outpatients. From the data of this work on psychiatric outpatients treated under naturalistic conditions and after training of physicians to learn best practice of TDM it was shown that TDM may improve compliance and contribute to better therapeutic effects.