Optimierung der Pharmakotherapie schizophrener Patienten durch objektive Symptomerfassung und Therapeutisches Drug Monitoring

Der Erfolg einer Schizophrenie-Behandlung ist zum größten Teil abhängig vom Ansprechen des Patienten auf seine antipsychotische Medikation. Welches Medikament und welche Dosis bei einem individuellen Patienten wirksam sind, kann derzeit erst nach mehrwöchiger Behandlung beurteilt werden. Ein Grund für variierendes Therapieansprechen sind variable Plasmakonzentrationen der Antipsychotika. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, in wieweit der Therapieerfolg zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung durch objektive Symptomerfassung vorhersagbar ist und welche Faktoren die hohe Variabilität der Antipsychotikaspiegel im Blut beeinflussen. rnEine 18-monatige naturalistische klinische Studie an schizophrenen Patienten wurde durchgeführt, um folgende Fragen zu beantworten: Kann man das Therapieansprechen prädizieren und welche Instrumente sind dafür geeignet? Die Psychopathologie wurde anhand zweier Messskalen (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS und Clinical Global Impressions, CGI) wöchentlich ermittelt, um die Besserung der Krankheitssymptome im Verlauf von 8 Wochen zu bewerten. Therapiebegleitend wurden noch die Serum-Konzentrationen der Antipsychotika gemessen. Objektive Symptomerfassung durch BPRS oder CGI waren als Messinstrumente geeignet, Therapieansprechen vorherzusagen. Bezogen auf den Behandlungsbeginn war eine Verminderung der Symptome hoch prädiktiv für späteres Therapieversagen oder -ansprechen. Eine Verminderung um mehr als 36,5% auf der BPRS Skala in Woche 2 wurde als signifikanter Schwellenwert für Nichtansprechen ermittelt. Patienten, deren Symptombesserung unterhalb des Schwellenwertes lag, hatten eine 11,2-fach höhere Wahrscheinlichkeit, am Ende der Studie nicht auf ihre medikamentöse Therapie anzusprechen als die Patienten, die sich um mindestens 36,5% verbesserten. Andere Faktoren, wie Alter, Geschlecht, Dauer der Erkrankung oder Anzahl der stationären Aufenthalte hatten keinen Einfluss auf die Prädiktion des Therapieansprechens. Therapeutische Antipsychotika-Spiegel übten einen positiven Einfluss auf die Ansprechrate aus. Bei Patienten mit therapeutischen Spiegeln war das Ansprechen rascher und die Ansprechrate größer als unter denjenigen deren Spiegel außerhalb der therapeutisch üblichen Bereiche lag. rnEine wichtige Voraussetzung für den Einsatz von TDM ist das Vorhandensein einer präzisen, reproduzierbaren, zeit- und kostensparenden analytischen Methode zur quantitativen Bestimmung der untersuchten Substanzen. Die Entwicklung und Validierung einer solchen geeigneten Methode wurde für den Nachweis von Haloperidol vorgenommen. Eine HPLC-Methode mit Säulenschaltung erwies sich für TDM geeignet. rnBasierend auf den Ergebnissen der eigenen klinischen Studie zur Response Prädiktion wurde untersucht, welche Faktoren die Variabilität der Pharmakokinetik von Antipsychotika beeinflussen. Die Variabilität der Pharmakokinetik ist ein Grund für fehlendes oder unzureichendes Ansprechen. Es wurde zum einen der Einfluss der galenischen Formulierung auf die Freisetzung und zum anderen der Einfluss von entzündlichen Prozessen auf die Metabolisierung eines Antipsychotikums untersucht. Dazu wurden Patientendaten retrospektiv ausgewertet.rnDie Analyse von 247 Serumspiegeln von Patienten, die mit Paliperidon in OROS®Formulierung, einer neu eingeführten Retardform, behandelt wurden, zeigte, dass die intraindividuelle Variabilität der Talspiegel (Vk) von Paliperidon 35% betrug. Er war damit vergleichbar wie für nicht retardiertes Risperidon 32% (p=n.s.). Die Retardierung hatte demnach keinen Varianz mindernden Effekt auf die Talspiegel des Antipsychotikums. Der Wirkstoff-Konzentrations-Bereich lag bei 21-55 ng/ml und entsprach ebenfalls nahezu dem therapeutischen Bereich von Risperidon (20-60 ng/ml). rnEntzündliche Prozesse können die Metabolisierung von Medikamenten verändern. Dies wurde bisher für Medikamente nachgewiesen, die über CYP1A2 abgebaut werden. Durch die eigene Analyse von 84 Patienten-Serumspiegeln konnte festgestellt werden, dass die Metabolisierung von Quetiapin während eines entzündlichen Prozesses beeinträchtigt war, wahrscheinlich durch Hemmung von CYP3A4. Dies sprach dafür, dass auch Wirkstoffe, die über CYP3A4 abgebaut werden, während eines entzündlichen Prozesses im Körper in ihrer Pharmakokinetik beeinträchtigt sein können. Aus diesem Grund sollte während einer Infektion unter der Therapie mit Quetiapin besonders auf die Nebenwirkungen geachtet werden und der Serumspiegel sollte in dieser Zeit überwacht werden, um den Patienten vor eventuellen Nebenwirkungen oder sogar Intoxikationen zu schützen. rnDie Befunde dieser Arbeit zeigen, dass bei einer Behandlung schizophrener Patienten mit Antipsychotika die Messung der Psychopathologie zur Vorhersage des Therapieansprechens und die Messung der Blutspiegel zur Identifizierung von Faktoren, die die pharmakokinetische Variabilität bedingen, geeignet sind. Objektive Symptomerfassung und Therapeutisches Drug Monitoring sind demnach Instrumente, die für die Steuerung der antipsychotischen Pharmakotherapie genutzt werden sollten.rn

Response to antipsychotic drug treatment is one of the main outcomes in the global treatment of schizophrenia. The general purpose of this work was to evaluate whether response is predictable in the early phase of treatment by objective symptom ratings and which parameters impair the high variability of antipsychotic drug levels.rnTo answer these questions a naturalistic clinical study on schizophrenic inpatients was conducted. Treatment with second-generation antipsychotic drugs (SGA) was accompanied by weekly assessments of Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Clinical Global Impressions (CGI) and serum concentration measurements of the drugs. The duration of the study was 18 month and each patient was observed for 8 weeks. The main result was that clinical improvement according to BPRS was a significantly early predictor for non-response. Symptom improvement <36.5% in week 2 of treatment was calculated as a cut-off for non-response. The likelihood for non-response was 11.2 times higher for patients who failed this cut-off. Further variables such as age, gender, duration of illness and number of inpatient treatment were not predictive. In this context therapeutic serum concentration of the given antipsychotic drugs had a beneficial contribution on response. The symptom improvement in patients with therapeutic serum levels was higher than in patients with serum levels outside the therapeutic range.rnTherapeutic Drug Monitoring, as a valid tool to determine the drug serum concentrations, was used to document the drug serum levels. Valid analytical methods are obligatory for quantifying the concentration of antipsychotic drug in patient’s blood by using TDM. A high performance liquid chromatography (HPLC) method with column switching and spectrophotometric detection was developed enabling the measurement of haloperidol. The method exhibited sufficient precision, accuracy and sensitivity, and it was effective for laboratory routine. rnWe also evaluated the reasons why patients responded or failed to respond to treatment. One of the main factors whether an individual patient will respond to his or her drug treatment is because of pharmacokinetic and pharmacodynamic variability of the given drugs. This can result in either treatment failure due to inadequate exposure, or toxicities due to excessive exposure. Within the scope of this work, we examined a number of factors that are known to influence the pharmacokinetic of antipsychotic drugs. First, we examined the impact of galenic formulation, and secondly the effect of inflammation processes on the metabolism of the antipsychotic drugs. rnThe analysis of 247 drug levels of paliperidone extended release showed similar pharmacokinetic properties as risperidone, in spite of the OROS® formulation regarding the intra individual variability (coefficient of variance): CV% paliperidone = 35% vs. CV% risperidone= 32% (p=ns.). Also the therapeutic range of both drugs was nearly the same: 21-55 ng/ml for paliperidone vs. 20-60 ng/ml for risperidone (active moiety). It is concluded that risperidone and paliperidone exhibit a similar therapeutic range and similar intra-individual variability in trough serum levels. The drug formulation seemed not to be an influencing factor on the pharmacokinetics of risperidone and paliperidone. rnInflammation processes seem to play an important role in the metabolism of antipsychotic drugs. Several case reports and a recently published retrospective analysis have reported that infections or inflammations can be associated with increased blood levels of drugs metabolized by CYP1A2. We observed impairment due to metabolism of quetiapine during an infection by analyzing 82 patient’s antipsychotic drug levels. Elevated drug levels were associated with higher mean levels of CRP, a well established laboratory marker of infections and inflammations, for quetiapine (7.1±6.5 vs. 3.7±5.4 mg/l, p=0.03), but not for olanzapine or risperidone. It is concluded that in patients under treatment with antipsychotic drugs who exhibit signs of inflammation or infection, therapeutic drug monitoring (TDM) is recommendable in order to minimize the risk of intoxications due to elevated drug concentrations.rnResults of this work show that for treatment of schizophrenic patients, the rating of their psychopathology for response prediction, and measurements of the antipsychotic drug levels for identifying factors that cause pharmacokinetic variability, are clinically useful. Objective symptom ratings and therapeutic drug monitoring are suitable instruments that should be used for guiding the antipsychotic pharmacotherapy.