Functional characterization of modified vaccinia virus Ankara-encoded anti-apoptotic proteins

Candidate vaccines based on the highly attenuated orthopoxvirus strain MVA are tested against various infectious and cancer diseases and, more profound, vaccines based on wildtype and recombinant viruses have been found safe and immunogenic in clinical trials. Compared to conventional vaccine strains, MVA lacks many functional genes for potentially important regulators of virus-host interactions. However, some gene functions responsible for counteraction of cellular antiviral pathways are still conserved in the genome of MVA and the inhibition of apoptosis seems to be one important mechanism, the virus is still able to interact with.rnrnVaccinia viruses encode several proteins which prevent the induction of virus-induced apoptosis. The vaccinia virus anti-apoptotic protein F1 was shown to counteract the activation of the mitochondrial pathway of apoptosis in a highly effective manner. Another vaccinia virus protein, N1, like F1 shows structural and functional similarity to members of the cellular anti-apoptotic bcl-2 family and was also shown to inhibit apoptosis. The vaccinia virus early protein E3 inhibits programmed cell death by binding to and sequestration of dsRNA molecules, normally inducing cellular antiviral pathways also driving the induction of apoptosis. All three anti-apoptotic genes were functionally analyzed during this work.rn

Impfstoffe, welche auf dem hochabgeschwächten Orthopockenvirus Stamm MVA basieren werden derzeit gegen verschiedenste Infektions- und Krebskrankheiten getestet. Impfstoffe basierend auf Wildtyp und rekombinanten Viren haben sich in verschiedenen klinischen Studien als sicher und immunogen erwiesen. Verglichen mit den konventionellen Impfstämmen fehlen MVA viele funktionellen Gene, die für eine Virus-Wirts-Interaktion von Bedeutung sind. Einige dieser Genfunktionen sind jedoch weiterhin im MVA Genom konserviert und die Inhibition von zellulärer Apoptose scheint ein wichtiger Mechanismus zu sein, mit dem das Virus immer noch in der Lage ist zu interagieren.rnrnVaccinia Viren kodieren für einige Proteine, welche die Induktion einer zellulären, virus-induzierten Apoptose inhibieren. Für das anti-apoptotische Protein F1 wurde eine Inhibition des mitochondrialen Apoptosewegs nachgewiesen. Ein anderes Vaccinia Virus Protein, N1, zeigt wie F1 strukturelle und funktionelle Homologie zu zellulären anti-apoptotischen Molekülen der bcl-2 Familie. Das Vaccinia Virus Protein E3 inhibiert den programmierten Zelltod durch Bindung und Sequestrierung von dsRNS Molekülen, welche antivirale Mechanismen auslösen, die final zur Induktion von Apoptose führen. Alle drei anti-apoptotischen Gene wurden funktionell in dieser Arbeit analysiert.rn