Zur Zytotoxizität von enzymatisch verändertem Low Density Lipoprotein: Differenzielle Empfindlichkeit von Granulozyten und Makrophagen gegenüber E-LDL

Low density lipoprotein (LDL) wird in der Arterienwand enzymatisch gespalten. Das Produkt, E-LDL, enthält neben freiem Cholesterol unveresterte Fettsäuren und induziert die Produktion von Interleukin 8 (IL-8) in Endothelzellen. Der Transkriptionsfaktor nuclear factor-kappaB (NF-κB), der das IL-8-Gen normalerweise reguliert, wurde durch E-LDL jedoch nicht aktiviert: Das veränderte Lipoprotein bewirkte im Gegenteil eine Hemmung von NF-κB vor dessen Translokation in den Zellkern. In E-LDL enthaltene freie Fettsäuren waren für die Hemmung verantwortlich. Dagegen aktivierte E-LDL den Transkriptionsfaktor AP-1, wie durch Phosphorylierung von c-jun gezeigt wurde. IL-8 lockt polymorphkernige Granulozyten (PMN) an, die jedoch in der frühen atherosklerotischen Läsion nicht vorkommen. Die vorliegende Arbeit bietet eine mögliche Erklärung für ihre Abwesenheit: PMN zeigten sich wesentlich empfindlicher gegenüber der Toxizität von E-LDL als Makrophagen. Es ist denkbar, daß sie in die Läsion zwar einwandern, nach ihrem raschen Tod dort jedoch nicht mehr detektiert werden können. E-LDL aktivierte PMN, wie durch Superoxidbildung und Peroxidasefreisetzung gezeigt wurde. Sowohl Aktivierung als auch Toxizität wurden von den in E-LDL enthaltenen freien Fettsäuren verursacht, die eine direkte Schädigung der Zellmembran bewirkten. Die E-LDL-bedingte Freisetzung proinflammatorischer Substanzen aus PMN könnte ein Grund dafür sein, daß die Depletion dieser Zellen die Läsionsentwicklung hemmt.

There is evidence that low-density lipoprotein (LDL) is modified by hydrolytic enzymes, leading to cleavage of cholesterylesters and liberation of fatty acids. The product (E-LDL) induces production of interleukin 8 (IL-8) in endothelial cells. Unexpectedly, the major regulator of IL-8 transcription, nuclear factor-kappaB (NF-κB) was not activated but blocked by the modified lipoprotein. Inhibition was due to free fatty acids contained in E-LDL and occurred upstream of NF-κB translocation. In contrast, transcription factor activator protein-1 (AP-1) proved to be activated by E-LDL as evidenced by c-jun phosphorylation. Although IL-8 is a powerful attractant for polymorphonuclear granulocytes (PMN), these cells are not normally found in the atherosclerotic lesion. Rapid death of PMN upon infiltration could explain this discrepancy. Indeed, PMN were far more sensitive to E-LDL toxicity than monocyte-derived macrophages. E-LDL activated PMN as witnessed by cellular superoxide generation and peroxidase release. Free fatty acids contained in E-LDL caused the observed activation and toxicity, possibly through direct perturbation of cell membranes. The described effects of E-LDL on PMN may be one reason why PMN are not abundantly present in atherosclerotic lesions, and why PMN-depletion suppresses atherogenesis.