Elektrophysiologische, molekularbiologische und verhaltensbiologische Untersuchungen zur Funktion von N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren bei Gehirnentwicklung und Lernvorgängen

Im Zentralnervensystem der Säuger steuern N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptoren viele neuronale Prozesse, insbesondere während der Ontogenese sowie bei Lern- und Gedächtnisvorgängen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung dieser Rezeptoren während der Kortexentwicklung und bei Lernvorgängen mittels elektrophysiologischer, molekularbiologischer, pharmakologischer, histologischer, genetischer und verhaltensbiologischer Methoden an der Maus untersucht. Oszillatorische Netzwerkaktivität ist für die gesunde Entwicklung des Kortex essentiell. Mittels gepaarter patch-clamp Experimente an neonatalen Subplattenzellen wurde festgestellt, dass diese Neurone elektrisch gekoppelt sind. Damit könnten sie einen wichtigen Beitrag zur Entstehung bzw. Verstärkung von Netzwerkoszillationen leisten. Subplattenzellen erhalten afferenten Eingang aus dem Thalamus sowie von benachbarten Subplattenzellen. Die funktionellen und molekularen Eigenschaften dieser Synapsen differierten in eingangsspezifischer Weise. Subplatteninterne Verbindungen besaßen Integrations- und Summationsfähigkeiten, wenig synaptische Ermüdung, Paarpulsfazilitierung und einen erhöhten NR2D-Anteil in ihren NMDA-Rezeptoren. CA1-Pyramidenzellen des adulten Hippocampus zeigten eine den Subplattenzellen vergleichbare eingangsspezifische Verteilung der NMDA-Rezeptor-Untereinheiten. Synapsen von Schaffer-Kollateralen besaßen einen höheren NR2B-Anteil als temporo-ammonische Verbindungen. Die Aktivierung von Dopamin-Rezeptoren potenzierte NR2B-vermittelte synaptische Ströme in CA1-Neuronen. Bei komplexen Lernvorgängen, wie der Extinktion einer traumatischen Erinnerung, spielten NMDA-Rezeptoren von hippocampalen CA1-Zellen eine entscheidende Rolle. CA1-NMDA-Rezeptor-ko-Mäuse zeigten erhebliche Extinktionsdefizite nach Angstkonditionierung. Zudem entwickelten diese Mäuse erhöhte Ängstlichkeit und Hyperaktivität. Das sind beim Menschen Symptome für psychiatrische Angststörungen. Daher könnten CA1-NMDA-Rezeptor-ko-Mäuse als neues Tiermodell für solche Störungen dienen, die durch ein traumatisches Erlebnis ausgelöst werden, wie beim Posttraumatischen Stresssyndrom (PTSD).

In the mammalian central nervous system N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are involved in many neuronal actions, especially during development and learning procedures. The role of NMDA receptors in cortical ontogenesis and during learning tasks was studied using electrophysiological, molecular biological, pharmacological, histological, genetic and behavioral methods. Oscillatory network activity in the cortex is essential for its proper development. Paired patch-clamp recordings of subplate neurons in the postnatal murine neocortex revealed electrical coupling among these cells. They are therefore suited for generating or amplifying network oscillations. Subplate cells receive afferent input from the thalamus and from other subplate neurons. These inputs differed functionally in their integration properties, paired-pulse facilitation and synaptic fatigue as well as molecularly in their NMDA receptor composition. CA1 pyramidal neurons of the adult hippocampus revealed a similar input-specificity in their NMDA receptor composition to subplate cells. Synapses with Schaffer collaterals showed a higher amount of NR2B than the temporo-ammonic input. Dopaminergic activation potentiated NR2B-containing receptors in CA1 neurons. NMDA receptors of CA1 had a severe impact on extinction learning in mice. After contextual fear conditiong CA1-NMDA-receptor deficient mice did not extinguish the memory. They developed hyperactivity and anxiety. In humans these are symptoms of anxiety disorders. Therefore, CA1-NMDA-receptor deficient mice could potentially serve as a model for acquired anxiety disorders like the posttraumatic stress syndrome (PTSD) in future.