Rolle von NFATc2 in einem murinen Asthmamodell

Nuclear factor of activated T cells (NFAT) ist eine Familie der Transkriptionsfaktoren, welche eine wichtige Rolle bei der Regulation der T-Zellvermittelten Signalkaskade in der Lymphozytenpopulation spielt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Nuclear Factor of Activated T cells-2 (NFATc2) defiziente Mäuse einen erhöhten Atemwegswiderstand, einen pathologische Veränderung der Lunge und einen erhöhten IgE Spiegel im Vergleich zu den Wildtypen vorweisen. Die NFATc2 Defizienz konnte ebenfalls sowohl mit einer erhöhten Anzahl an Th2 und Th17 Zellen, die eine erhöhte Proliferation vorweisen, als auch einer erniedrigten Anzahl an CD8+ CD122- T-Zellen, die geringere Mengen an IFN-g produzieren, in Verbindung gebracht werden. Die aus den NFATc2(-/-) Mäusen isolierten CD4+ T-Zellen zeigen im Vergleich zu denen der Wildtypen neben der erhöhten Proliferation einen vermehrte Aktivierung (CD4higCD44highCD69high). Weiterhin konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass in Anwesenheit eines Allergens, die NFATc2(-/-) Mäuse eine erhöhte Anzahl an regulatorischen T-Zellen (CD4+CD25+Foxp3+GITR++) in der Lunge vorweisen, die wiederum die Effektorzellen in diesen hemmen. Ein Grund für die geringere Freisetzung an IFN-g durch die CD8+ T-Zellen in den NFATc2 defizienten Mäusen ist eine erhöhte Subpopulation von CD8+CD122+ (IL-2Rb Kette) CD127hi (IL-7Ra Kette) „long-lived memory Zellen“ in den NFATc2(-/-) Mäusen. Diese besitzen einen regulatorischen Effekt, so dass immundefiziente SCID Mäuse, die in einem adoptiven Transfer mit OVA-spezifischen CD8+ und CD4+ T-Zellen, welchen aus NFATc2(-/-) Mäuse isoliert werden, behandelt wurden, eine erhöhten Atemwegswiderstand, eine erhöhte IL-17 und eine erniedrigte IFN-g Produktion vorweisen. Eine Depletion der memory CD8+CD122+IL-7Rhigh T-Zellen hebt dagegen die verringerte IFN-g Produktion der CD8+CD122- T-Zellen auf und führt zu einer Erniedrigung des Atemwegswiderstandes in einem SCID Model Zusammenfassend zeigen unsere Untersuchungen, dass sowohl die IFN-g Produktion der CD8+ Effektor T-Zellen als auch die Anzahl an CD4+CD25+Foxp3+GITR++ regulatorischen T-Zellen die Entwicklung der Th2 und Th17 als auch die Höhe des Atemwegswiderstandes unterdrückt.

Nuclear factor of activated T cells (NFAT) is a family of transcription factors, which is critical in regulating early gene transcription in response to T cell receptor-mediated signals in lymphocytes. In this study, it can be demonstrated that mice lacking Nuclear Factor of Activated T cells-2 (NFATc2) develop an increase in airway hyperresponsiveness (AHR), airway remodeling and serum IgE levels in the absence of allergen challenge. This phenotype is associated with the presence of activated, hyperproliferative lung CD4+ Th2 cells and Th17 cells in the airways as well as effector CD8+ CD122- T cells deficient in IFN-g production. The CD4+ T cells isolatet from the NFATc2(-/-) mice proliferate faster and exhibit a more activated phenotype (CD4higCD44highCD69high) as compared to those isolated from wild type littermates. In addition, the study of T regulatory cells in the presence of allergen challenge shows an increased number of CD4+CD25+Foxp3+GITR++ T cells in the lungs on NFATc2(-/-) mice that are able to suppress the proliferation of target CD4+ T effector cells in these mice. The origin of the decreased IFN-g production in CD8+ T cells in NFATc2(-/-) mice maps to an expanded population of lung CD8+CD122+ (IL-2Rb chain) CD127hi (IL-7Ra chain) long-lived memory cells. Adoptive transfer of ovalbumin (OVA) specific CD8+ NFATc2(-/-) T cells enhanced the AHR generated by NFATc2(-/-) CD4+ T cells in immunodeficient mice, and was accompanied by reduced IFN-g and enhanced IL-17 production in the reconstituted mice. Depletion of the memory CD8+CD122+IL-7Rhigh T cell population corrected the defect in IFN-g production by effector lung NFATc2(-/-) CD8+CD122- cells and abrogated the increased AHR observed in NFATc2(-/-) CD8+ T cell-reconstituted SCID mice. Taken together, our results suggest that NFATc2 expression in long lived memory CD8+ T cells is required for IFN-g production by CD8+ T effector cells that serves to limit the Th2 and Th17 development in the airways during allergen challenge and that in the presence of CD4+CD25+Foxp3+GITR++ T regulatory cells the development of the airway hyperresposivness is supressed.