Die eNOS als ein therapeutisches Zielmolekül kardiovaskulärer Erkrankungen

Die endotheliale NO-Synthase (eNOS) erfüllt – solange sie funktionell ist – vasoprotektive und anti-atherosklerotische Funktionen im kardiovaskulären System. So stellt die eNOS ein therapeutisches Zielmolekül kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Unter pathophysiologischen Bedingungen wurden Hinweise auf eine „eNOS-Entkopplung“, d.h. die NOS-katalysierte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies, gefunden. Wir haben in den letzten Jahren Substanzen identifiziert, die die eNOS-Expression steigern, aber auch gleichzeitig die eNOS-Entkopplung revertieren können. Midostaurin z.B. korrigierte einerseits die eNOS-Entkopplung durch Unterdrückung der Expression der vaskulären NADPH-Oxidasen und erhöhte andererseits die eNOS-Expression im Gefäß-Endothel. Kombination dieser beiden Wirkungen führte zur Relaxation der Widerstandsgefäße in atherosklerotischen Mäusen und zur Blutdrucksenkung in spontan-hypertensiven Ratten. So scheint es eine praktikable Strategie für kardiovaskuläre Erkrankungen zu sein, die eNOS-Expression zu steigern und gleichzeitig die eNOS-Entkopplung zu verhindern bzw. eine bereits bestehende eNOS-Entkopplung zu revertieren.

Nitric oxide (NO) produced by endothelial NO synthase (eNOS) is an important vasodilator and plays a protective physiological role in the vasculature. Many cardiovascular diseases are associated with reduced levels of bioactive NO and an uncoupling of oxygen reduction from NO synthesis in endothelial NO synthase (eNOS uncoupling). Due to the anti-thrombotic, anti-atherosclerotic and anti-hypertensive properties of endothelial NO, the eNOS enzyme is an interesting target for the prevention or therapy of cardiovascular diseases. In the past, we have found compounds that upregulate eNOS expression, and, at the same time, prevent/reverse eNOS uncoupling (e.g. by downregulation of vascular NADPH oxidase). In animal experiments, such compounds reduce atherosclerosis formation in hyperlipidemic mice and lower blood pressure in hypertensive rats. The beneficial vascular effects of these compounds are likely to result from a combination of eNOS upregulation and a reversal of eNOS uncoupling. Such compounds may have therapeutic potentials for the treatment of cardiovascular diseases.