L’inibizione della lattico deidrogenasi: una possibile strategia per migliorare il trattamento farmacologico del carcinoma epatocellulare

Il lavoro svolto nel corso del mio dottorato ha avuto per oggetto lo studio dell’ inibizione della glicolisi aerobia (il principale processo metabolico utilizzato dalle cellule neoplastiche per produrre energia) ottenuta mediante il blocco dell’enzima lattato deidrogenasi (LDH). La mia attività si è concentrata sulla possibilità di utilizzare questo approccio allo scopo di migliorare l’efficacia della terapia antitumorale, valutandone gli effetti su colture di carcinoma epatocellulare umano Inizialmente, per valutare gli effetti della inibizione della LDH, è stato usato l’acido ossamico ( OXA). Questo composto è l’unico inibitore noto specifico per LDH ; è una molecola non tossica in vivo, ma attiva a concentrazioni troppo elevate per consentirne un uso terapeutico. Un importante risultato ottenuto è stata la dimostrazione che l’ inibizione della LDH ottenuta con OXA non è solo in grado di innescare una risposta di morte nelle cellule trattate, ma, associata alla somministrazione di sorafenib, aumenta fortemente l’efficacia di questo farmaco, determinando un effetto di sinergismo. Questo forte effetto di potenziamento dell’azione del farmaco è stato spiegato con la dimostrazione che il sorafenib ha la capacità di inibire il consumo di ossigeno delle cellule trattate, rendendole più dipendenti dalla glicolisi. Grazie alla collaborazione con il Dipartimento di Scienze Farmaceutiche il nostro gruppo di ricerca è arrivato alla identificazione di un composto (galloflavina) che inibisce la LDH con una efficienza molto maggiore di OXA. I risultati preliminari ottenuti sulle cellule di epatocarcinoma suggeriscono che la galloflavina potrebbe essere un composto promettente nel campo degli inibitori metabolici tumorali e inducono a una sua valutazione più approfondita come potenziale farmaco antineoplastico.

The aim of this work was to study the inhibition of aerobic glycolysis (the main metabolic pathway used by cancer cells to produce energy) achieved by blocking the enzyme lactate dehydrogenase (LDH). My activity has focused on the possibility of using this approach in order to improve the efficacy of anticancer therapy, evaluating its effects on cultured human hepatocellular carcinoma. In order to evaluate the effects of LDH inhibition, in a first set of experiments, we used oxamic acid (OXA). This compound is the only known specific inhibitor of LDH; it is a non-toxic molecule in vivo, but it is active at too high concentrations to allow its therapeutic use. An important result was the demonstration that LDH inhibition achieved by OXA not only triggers cell death signals but, when combined with the administration of sorafenib, also greatly increases the efficacy of this drug, leading to a synergistic effect. This strong potentiating effect of the drug action has been explained with the demonstration that sorafenib has the ability to inhibit the oxygen consumption of the treated cells, making them more dependent on glycolysis for ATP generation. In collaboration with the Department of Pharmaceutical Sciences our research group has identified a compound (galloflavin) that inhibits LDH with much higher efficacy than OXA. To our knowledge, inhibition of LDH is the only biochemical effect described for galloflavin. According to the results obtained on hepatocarcinoma cultured cells, galloflavin might be a promising lead candidate in the field of tumor metabolic inhibitors, deserving a more exhaustive evaluation as a potential anticancer agent.