Aufbau und Kupplung von Schlüsselintermediaten zur enantioselektiven Steroidsynthese

Steroide sind im Organismus weit verbreitete, vielfältig substituierte Naturstoffe mit einem breiten biologischen Wirkungsspektrum. C/D-cis-verknüpfte Steroide kommen in der Natur zwar selten vor, sie sind aber in ihrer pharmakologischen Aktivität nicht weniger interessant. Total- bzw. Partialsynthesen sind bisher in der Literatur kaum beschrieben worden. Die Arbeit beschäftigt sich mit grundlegenden Reaktionen zur enantioselektiven Synthese eines 13,14-cis-verknüpften Steroids. Als Fernziel wurde C/D-cis-verknüpftes Östradiol ausgewählt mit der Option, das Substitutionsmuster dieses Steroids vielfältig variieren zu können. Der Syntheseplan beinhaltet zunächst den Aufbau des Kohlenstoffgerüsts im Sinne einer konvergenten Synthese, abschließende Cyclisierungen sollten dann das vollständige Molekül ergeben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zunächst das C/D-Ringfragment als Allylamin hergestellt. Das Amin ist dabei als chirales Auxiliar ausgelegt. Als A,B-Ringfragment wurden eine Reihe 4-Aryl-2,3-ungesättigte Carbonsäurefluoride synthetisiert. Im Verknüpfungsschritt, einer zwitterionischen Aza-Claisen-Umlagerung, konnten nun beide Fragmente mit hoher simpler, aber mäßiger induzierter Diastereoselektivität gekuppelt werden. Das Entfernen der Doppelbindung im Produkt erwies sich als erhebliche Hürde, die jedoch durch die Verwendung eines Enolethers genommen werden konnte. Das im Rahmen der Arbeit hergestellte Material sollte nun in wenigen Stufen zum C/D- cis-verknüpften Steroid umgesetzt werden können.

Steroids are known as a class of natural products displaying various sustitution patterns. Steroids are characterized by high biological activities. Because of the high biological properties, Steroids are found throughout the organism. Despite of the exceptional ring fusion, C/D-cis connected steroids are known as compounds with interesting pharmacological properties, too. However, until now, total and partial syntheses of such compounds are sparely found in the literature. Attempting the fexible total synthesis of optically active C/D-cis fused steroids, the present thesis describes basic investigations to assemble the carbon backbone. C/D-cis Estradiol has been chosen as a preliminary model target molecule. A first convergent strategy has been developed. Starting from 1,4-butanediol, an allylamine has been generated as the C/D-ring subunit. The amine moiety displays a chiral auxiliary substitution pattern. Several 4-Aryl-3-butenoic acid fluorids had been built-up as the second A/B ring fragment. Then, a zwitterionic Aza-Claisen rearrangement served as the key step to connect both fragments upon generating two stereogenic centers with high yield. The simple diastereoselek-tivety of this reaction was found to be high, in contrast, the auxiliary induced selectivity was moderate. Various attempts to remove the styryl double bound failed. Finally the enolether cleavage of one rearrangement product succeeded to yield a benzophenone fragment ready to close the B-ring. Several steps promise should enable future to finish the total synthesis of the C/D-cis Estradiol.