Evaluierung und Quantifizierung von Einflussfaktoren auf die aerodynamischen Eigenschaften inhalativer Pulvermischungen

Die Analyse der Einflussfaktoren Kapselmaterial, Trägerlaktose, Additiv-Anteil, Mischreihenfolge und mechanische Belastung ergibt verschiedene Haupteinflussfaktoren und kombinierte Wechselwirkungen, die einen deutlichen Effekt auf die aerodynamischen Eigenschaften (ausgebrachte Dosis und Verteilung des aerodynamischen Feinanteils) haben. Sowohl das Kapselmaterial als auch die Trägerlaktose werden als primäre Einflussfaktoren identifiziert: Mit „inerten” PE-Kapseln lassen sich höhere Resultate erzielen als mit „adhäsiven” Gelatine-Kapseln, während „feines” Trägermaterial die Ausbringung stärker fördert, als „grobes“ Trägermaterial. Alles Faktoren, die sich in gleicher Weise auf die Verteilung des aerodynamischen Feinanteils auswirken. Der zur binären Mischung zugefügte Additiv-Anteil führt neben einem ausgeprägten kapselmaterialabhängigen Effekt auf die Höhe der ausgebrachten Dosis auch zu einer Steigerung in der Verteilung des aerodynamischen Feinanteils („Umhüllungseffekt”), was durch die Variation der Mischreihenfolge anschaulich nachgewiesen wird. Die anschließende detaillierte Charakterisierung der beobachteten Effekte auf Basis von Partikelmorphologie und Oberflächenstruktur der Kapseln führt zu einer Differenzierung in Partikel-Partikel-Wechselwirkungen (z.B. „Umhüllungseffekt”, „Multiplets“) und Partikel-Kapsel- Wechselwirkungen (z.B. „Auspudereffekt”). Durch Entwicklung von analytischen Verfahren wird eine Quantifizierung der Trägerlaktose möglich, was für den Nachweis einer positiven Korrelation zwischen den aerodynamischen Eigenschaften von Wirkstoff und Trägerlaktose notwendig ist. Sowohl für die ausgebrachte Dosis als auch für die Verteilung des aerodynamischen Feinanteils zeigt sich ein parallel verlaufender Anstieg der Ergebnisse.

An analysis of five factors (capsule material, lactose particle size, ternary component, mixing order and mechanical stress) shows that there are certain factors and interactions which have a marked effect on aerodynamic properties (delivered dose and fine particle dose). Both the capsule material and the lactose particle size were identified as factors which have a key effect on delivered dose. "Inert" PE capsules lead to much higher values than "adhesive" gelatin capsules, whilst "fine" carrier (= lactose) yields higher values than "coarse" carrier. The increases in delivered dose are reflected in increases of fine particle dose. The ternary component leads to substantial increases in both the delivered dose (depending on the capsule material) and the fine particle dose ("coating effect"). The mixing order also has a marked effect on the fine particle dose. The subsequent evaluation of these factors is based on a detailed investigation of both particle morphology and capsule surface structure and resulted in two different interactions: particle-particle (e.g. "coating effect", “multiplets”) and particle-capsule surface (e.g. “powdering effect”) interactions. In order to derive a direct correlation between the results for lactose and ipratropium bromide, analytical methods are developed which allow both drug and carrier to be quantitatively determined using a single sample preparation.