(S)-(-)-Curvularin als Leitstruktur für die Synthese neuartiger antiinflammatorischer Wirkstoffe

Ziel dieser Arbeit war die Darstellung antiinflammatorischer Wirkstoffe basierend auf (S)-(-)-Curvularin. Zur Ermittlung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen sollte eine möglichst große Zahl an Derivaten dargestellt und in Zusammenarbeit mit pharmakologischen und mikrobiologischen Arbeitsgruppen. Es wurde ein neuer und effizienter totalsynthetischer Zugang zu Curvularin sowie analogen Ringsystemen erarbeitet mit einer Ringschluss-Metathese als Schlüsselschritt zur Bildung des Makrocyclus. Ausgehend von den Synthesebausteinen 3,5-Dihydroxyphenylessigsäure und (S)-Propenoxid gelang die Darstellung des Naturstoffes (S) ( )-Curvularin mit einer Gesamtausbeute von 10 % über sieben Stufen. Der Naturstoff Curvularin selbst wurde durch Modifikationen an den phenolischen Funktionen, durch elektrophile aromatische Substitution, Reduktion sowie konjugierte Addition an den Naturstoff 10,11-Dehydrocurvularin derivatisiert. Mit diesen synthetischen Ansätzen konnten die Strukturelemente des Naturstoffes systematisch variiert werden und es konnten insgesamt 28 Makrolactone synthetisiert werden. Anhand der biologischen Evaluierung der Verbindungen ließen sich Rückschlüsse auf die pharmakophoren Gruppen des Naturstoffes ziehen, bei vier der synthetisierten Verbindungen konnten im Vergleich zu Curvularin eine höhere biologische Aktivität erzielt werden. Anhand der Erkenntnisse aus den biologischen Tests ließen sich strukturell einfachere Verbindungen als potentielle Wirkstrukturen entwerfen. Es wurden verschiedene ortho-acylierte 3,5-Dihydroxyphenylessigsäurederivate sowie substituierte 6,8-Dihydoxytetralon- und 6,8-Dihydroxyisochinolon-Verbindungen synthetisiert. Diese vereinfachten Partialstrukturen zeigten eine geringere biologischen Aktivität als der Naturstoff.

In the context of this doctoral thesis, the synthesis of anti-inflammatory compounds based on (S)-(-)-Curvularin was investigated. This natural product inhibits inflammatory processes on the level of gene expression. For a structure-activity relationship, various derivatives of Curvularin were synthesized and biologically evaluated in cooperation with microbiological and pharmacological groups. A novel total synthesis of the natural product was developed with a ring closure metathesis as a key step for the formation of the twelve-membered ring system. Starting from the building blocks 3,5-dihydroxyphenylacetic acid and (S)-propenoxide, the total synthesis was accomplished in an overall yield of 10 % over seven steps. By modification of this synthesis, derivatives focusing on the ring size and stereochemistry were synthesized. Further structural variation was possible by functionalization of the olefinic bond formed during the ring closing metathesis. Curvularin was chemically modified at the phenolic functionalities, by electrophilic aromatic substitution, reduction and conjugate addition to the natural product 10,11-Dehydrocurvularin. With these synthetic approaches 28 macrocyclic compounds were accessible and the structural elements of Curvularin could systematically be varied. Conclusions about the pharmacophore of the natural product can be drawn by the biological evaluation of the synthesized compounds. Four derivatives show an increased biological activity in comparison to Curvularin. Furthermore, structural analogues of Curvularin were created as potential anti-inflammatory compounds. These were stucurally less complex in comparison to the natural product as they did not possess stereogenic centers or the macrocyclic system. Several ortho-acylated 3,5-dihydroxyphenylacetic acids, 6,8-dihydoxytetralone- and 6,8-dihydroxyisoquinolones were synthesized. These simplified structures show a decreased biological activity compared to Curvularin.