Chemische und enzymatische Synthese von orthogonal stabil geschützten Kohlenhydrat-Scaffolds für kombinatorische Anwendungen

Auf der Suche nach potenten pharmakologischen Wirkstoffen hat die Kombinatorische Chemie in der letzten Dekade eine große Bedeutung erlangt, um innerhalb kurzer Zeit ein breites Spektrum von Verbindungen für biologische Tests zu erzeugen. Kohlenhydrate stellen als Scaffolds interessante Kandidaten für die kombinatorische Synthese dar, da sie mehrere Derivatisierungspositionen in stereochemisch definierter Art und Weise zur Verfügung stellen. So ist die räumlich eindeutige Präsentation angebundener pharmakophorer Gruppen möglich, wie es für den Einsatz als Peptidmimetika wünschenswert ist. Zur gezielten Derivatisierung einzelner Hydroxylfunktionen ist der Einsatz eines orthogonalen Schutz-gruppenmusters erforderlich, das gegenüber den im Lauf der kombinatorischen Synthese herrschenden Reaktionsbedingungen hinreichend stabil ist. Weiterhin ist ein geeignetes Ankersystem zu finden, um eine Festphasensynthese und damit eine Automatisierung zu ermöglichen.Zur Minimierung der im Fall von Hexosen wie Galactose benötigten fünf zueinander orthogonal stabilen Schutzgruppen wurde bei der vorliegenden Arbeit von Galactal ausgegangen, bei dem nur noch drei Hydroxylfunktionen zu differenzieren sind. Das Galactose-Gerüst kann anschließend wiederhergestellt werden. Die Differenzierung wurde über den Einsatz von Hydrolasen durch regioselektive Acylierungs- und Deacylierungs-reaktionen erreicht, wobei auch immobilisierte Enzyme Verwendung fanden. Dabei konnte ein orthogonales Schutzgruppenmuster sequentiell aufgebaut werden, das auch die nötigen Stabilitäten gegenüber sonstigen, teilweise geeignet modifizierten Reaktionsbedingungen aufweist. Für die Anbindung an eine Festphase wurde ein metathetisch spaltbarer Anker entwickelt, der über die anomere Position unter Wiederherstellung des Galactose-Gerüsts angebunden wurde. Auch ein oxidativ spaltbares und ein photolabiles Ankersystem wurden erprobt.

Combinatorial Chemistry gained high importance in the quest for potent pharmaceuticals during the last decade because of the possibility to synthesize highly diverse sets of compounds in big numbers. Carbohydrates are interesting candidates for use as scaffolds in Combinatorial Chemistry as they feature several positions for derivatisation and their hydroxyl functionalities are presented in a stereochemically defined manner. Thus the spatial presentation of bound pharmacophores is possible as it is desirable for peptidomimetics. For defined derivatisation of single hydroxyl functions it is essential to find a set of orthogonally stable protecting groups, also stable against all other conditions within the route of synthesis. For solid phase synthesis it is furthermore necessary to find a suitable linker system.Starting from Galactose five orthogonally stable protecting groups are needed to meet the requirements stated above. To minimize this number we here present a strategy starting from Galactal where only three hydroxyl functions have to be differentiated. Galactose can be reconstituted subsequently. Differentiation was achieved by use of regioselektive enzymatic acylations and deacylations, also using immobilized enzymes. An orthogonally stable set of protecting groups was sequentielly established, also providing necessary stability against all other reaction conditions that partially had to be modified. For solid phase synthesis with this system a linker cleavable by metathesis was developed, connecting the carbohydrate at the anomeric position. Also linker systems cleavable by oxidation and photolysis were tested.