Influência da via mTOR no processo de remodelação cardíaca induzida pelo ácido retinóico

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Processo FAPESP: 12/21186-2

Pós-graduação em Fisiopatologia em Clínica Médica - FMB

The process of cardiac remodeling can be influenced by several factors including mechanical, genetics and biochemical, that emphasize the importance of retinoic acid (RA). Evidence suggests that the RA is essential in the embryonic period and in the post embryonic development, it can trigger/modulate cardiac hypertrophy. However it is unclear whether the cardiac hypertrophy induced by RA is physiological or pathological. The main objective of the study was to investigate the involvement of mTOR pathway through the study of Akt, NFκB, S6K and PI3K in its total and phosphorylated forms. Secondary objectives were to evaluate the involvement of MAPKs (JNK / ERK) and the consequences of energy metabolism and oxidative stress in rats supplemented with RA. For this we used 80 rats divided into 4 groups: the control group (C, n = 20) received standard diet; AR1 (n = 20), AR2 (n = 20) and AR3 (n = 20) received 0.3; 5 and 10mg AR/kg diet respectively. After two months the animals were submitted to echocardiographic study, study of isolated heart and euthanized for collection of biological material. The variables evaluated were the percentage of collagen, sectional area of myocytes, transverse diameter of myocytes, protein by western blot, oxidative stress and enzymes of energy metabolism. Statistical analysis was performed through 1- way ANOVA complemented by recommended tests. To assess the doseresponse, a test for linear trend was used. In our study we observed that there was a dose-dependent effect on the diameter of the left atrium, being higher in group C and lower group AR3; cardiomyocyte hypertrophy without collagen accumulation; activation of MAPKs by increasing the expression of JNK; reduction of pyruvate dehydrogenase; the β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, ATP synthase, complex I and complex II compared to group C; and an increase in lipid hydroperoxide and catalase also when compared to group C. Thus it can be concluded that the ...

O processo de remodelação cardíaca pode ser influenciado por diversos fatores, dentre eles: mecânicos, genéticos e bioquímicos, no qual se destaca a relevância do ácido retinóico (AR). Evidencias sugerem que o AR é essencial no período embrionário e, no período pós-embrionário, pode desencadear/modular a hipertrofia cardíaca. No entanto, não está claro se a hipertrofia cardíaca induzida pelo AR é fisiológica ou patológica. O objetivo principal do estudo foi verificar a participação da via mTOR por meio do estudo da Akt, NFκB, S6K e PI3K em suas formas totais e fosforiladas. Os objetivos secundários foram avaliar a participação das MAPKs (JNK/ERK) e as consequências no metabolismo energético e estresse oxidativo, de ratos suplementados com ácido retinóico. Para isso foram utilizados 80 ratos divididos em 4 grupos: grupo controle (C, n=20) recebeu dieta padrão; AR1 (n=20), AR2 (n=20) e AR3 (n=20) que receberam 0,3 ; 5 e 10 mg de AR/kg de ração respectivamente. Após dois meses os animais foram submetidos ao estudo ecocardiográfico, estudo de coração isolado e eutanasiados para coleta de material biológico. As variáveis avaliadas foram a porcentagem de colágeno, área seccional dos miócitos, diâmetro transverso dos miócitos, proteínas por western blot, estresse oxidativo e enzimas do metabolismo energético. Para análise estatística foi realizado ANOVA de 1 via complementada por testes recomendados. Para avaliar a resposta dose-dependente foi utilizado o test for linear trend. Em nosso estudo observamos que houve efeito dose-dependente para o diâmetro do átrio esquerdo, sendo maior no grupo C e menor no grupo AR3; hipertrofia dos cardiomiócitos sem acúmulo de colágeno; ativação das MAPKs através do aumento da expressão da JNK; diminuição da piruvato desidrogenase; da β-hidroxiacil-CoA desidrogenase, da ATP sintase, do complexo I e complexo II quando comparados ao grupo C; e aumento no...