Planejamento, sintese e avaliação biológica de derivados furoxânicos e benzofuroxânicos potencialmente antichagásicos

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas - FCFAR

Há mais de um século de sua descrição, a doença de Chagas continua sendo um dos maiores problemas de saúde pública. Resultante da infecção pelo protozoário hemoflagelado Trypanosoma cruzi, a doença é endêmica nos 21 países da América Latina e estima-se que 10 milhões de pessoas estejam infectadas e aproximadamente 100 milhões estão sob o risco de contaminação. Apenas dois fármacos são disponíveis para tratamento da doença, nifurtimox e benznidazol. Ambos são ativos somente na fase aguda da doença, além de causarem efeitos colaterais graves. No Brasil apenas o benznidazol é comercializado. Neste sentido, a desenvolvimento de fármacos tripanossomicidas é de extrema importância. Estudos mostraram que derivados nitrofurânicos inibem a tripanotiona redutase, considerada enzima chave do metabolismo antioxidativo do T. cruzi. Pesquisas com o hidroximetilnitrofural (NFOH) tem demonstrado maior atividade in vitro e in vivo contra T. cruzi com menor toxicidade quando comparado ao fármaco matriz, nitrofural. Um amplo espectro de atividades biológicas tem sido relatada para compostos furoxânicos (N-óxido-1,2,5-oxadiazol) e benzofuroxânicos (N-óxido-benzo[1,2-c]1,2,5-oxadiazol), sendo assim, foi obtida uma série de derivados isósteros de nitrofural, substituindo o anel nitrofurano pelos respectivos furoxanos e benzofuroxanos. Os compostos obtidos foram avaliados quanto à atividade tripanossomicida in vitro em formas epimastigotas e amastigotas de T. cruzi, capacidade de doação de óxido nítrico e mutagenicidade in vivo. Foram sintetizados, identificados e caracterizados oito compostos. Os derivados benzofuroxânicos (compostos 20 e 21) foram os mais ativos contra as formas epimastigotas de T. cruzi, entretanto no ensaio contra as formas amastigotas, sete apresentaram...

For more than a century of his description, Chagas disease remains a major public health problems. Resulting from infection flagellate protozoan Trypanosoma cruzi, is endemic in 21 Latin American countries and it is estimated that 10 million people are infected and about 100 million are at risk of contamination. Only two drugs are available for treating the disease, nifurtimox and benznidazole. Both are active only during the acute phase of the disease, and cause serious side effects. In Brazil only benznidazole is marketed. In this sense, the development of drugs trypanosomicide is extremely important. Studies demonstrated that nitrofurans derivatives inhibit the trypanothione reductase, the key enzyme in the metabolism considered antioxidant T. cruzi. Research with hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) has shown greater activity in vitro and in vivo against T. cruzi with less toxicity when compared to the drug matrix, nitrofurazone (NF). A wide spectrum of biological activities have been reported for compounds furoxans (1,2,5-oxadiazol-2-N-oxide) and benzofuroxans (benzo[1,2-c]-1,2,5-oxadiazol-1-N-oxide) and thus was obtained a series of derivatives of Nitrofural isosteres, nitrofuran ring by replacing the respective furoxans and benzofuroxans. The compounds were evaluated for in vitro trypanocidal activity in epimastigotes and amastigotes of T. cruzi, ability to donate nitric oxide and mutagenicity in vivo. Were synthesized, characterized and identified eight compounds. Benzofuroxans derivatives (compounds 20 and 21) were the most active against epimastigotes of T. cruzi, however the assay against amastigotes, seven showed IC50 higher than or equal to a drug used as reference (benznidazole) and less mutagenic potential when compared with the results obtained for the drugs nitrofurazone... (Complete abstract click electronic access below)