Efeitos de lantadenos sobre a bioenergética em mitocôndrias isoladas de fígado de rato

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Pós-graduação em Ciência Animal - FMVA

Lantana camara (Verbenaceae) é uma importante planta daninha tropical que causa hepatotoxicidade tanto em ruminantes como em humanos. A maioria dos compostos isolados das folhas da lantana são triterpenóides pentacíclicos conhecidos como lantadenos, sendo o mais abundante o lantadeno A (LA). As mitocôndrias desempenham uma função crucial na manutenção dos processos celulares dependentes de ATP. Neste trabalho foi avaliada a ação do LA e do seu metabólito reduzido (RLA) na bioenergética estudando os seus efeitos na respiração, potencial de membrana e níveis de ATP em mitocôndrias isoladas de fígado de rato energizadas com succinato. Na faixa de concentração testada (5–25 µM), RLA estimulou a respiração de estado 4 e inibiu a de estado 3, estimulou a respiração de estado 3 inibida pela oligomicina, dissipou o potencial de membrana e diminuiu os níveis de ATP de uma forma dose-dependente. Entretanto, LA não estimulou a respiração de estado 4, nem afetou os outros parâmetros mitocondriais na mesma extensão que o RLA. Os lantadenos não inibiram a respiração desacoplada por CCCP, mas estimularam a atividade da ATPase em mitocôndrias intactas acopladas. A atividade da ATPase em mitocôndrias intactas desacopladas ou rompidas não foi afetada pelos compostos. Portanto, RLA age como um desacoplador da fosforilação oxidativa e o LA age em outros componentes da membrana mitocondrial que não a ATP sintase afetando a bioenergética mitocondrial. Esses efeitos podem contribuir para a hepatotoxicidade da lantana.

Lantana camara (Verbenaceae) is an important tropical weed that causes hepatotoxicity even in ruminant or in human. The principal isolated compounds of lantana are the pentacyclic triterpenoids known as lantadenes, being the lantadene A (LA) the most abundant. Mitochondria are key to the maintenance of many cellular functions dependent of ATP. This work addressed the action of LA and its reduced derivative (RLA) on mitochondrial bioenergetics by assessing their effects on respiration, membrane potential and ATP levels in succinate-energized isolated rat liver mitochondria. At the concentration range tested (5–25 µM), RLA stimulated state-4 respiration, inhibited state-3 respiration, circumvented oligomycin-inhibited state-3 respiration, dissipated membrane potential and depleted ATP in a dose-dependent manner. However, LA did not stimulate state-4 respiration, nor did it affect the other mitochondrial parameters to the extent of its reduced derivative. The lantadenes didn’t inhibit the CCCP-uncoupled respiration but increased the ATPase activity of intact coupled mitochondria. The ATPase activity of intact uncoupled or disrupted mitochondria was not affected by the compounds. Therefore, RLA acts as a mitochondrial uncoupler of oxidative phosphorylation and LA acts in other mitochondrial membrane components rather than the ATP synthase affecting the mitochondrial bioenergetics. Such effects may account for the hepatoxicity of lantana.