Efeitos do tratamento com lítio na memória aversiva, comportamentos relacionados à ansiedade e depressão e na expressão de BDNF em ratos

Lithium (Li) is the first choice to treat bipolar disorder, a psychiatric illness characterized by mood oscillations between mania and depression. However, studies have demonstrated that this drug might influence mnemonic process due to its neuroprotector, antiapoptotic and neurogenic effects. The use of Li in the treatment of cognitive deficits caused by brain injury or neurodegenerative disorders have been widely studied, and this drug shows to be effective in preventing or even alleviating the memory impairment. The effects of Li on anxiety and depression are controversial and the relationship of the effects of lithium on memory, anxiety and depression remain unknown. In this context, this study aims to: evaluate the effects of acute and chronic administration of lithium carbonate in aversive memory and anxiety, simultaneously, using the plus maze discriminative avoidance task (PMDAT); test the antidepressant effect of the drug through the forced swimming test (FS) and analyze brainderived neurotrophic factor (BDNF) expression in structures related to memory and emotion. To evaluation of the acute effects, male Wistar rats were submitted to i.p. administration of lithium carbonate (50, 100 or 200 mg/kg) one hour before the training session (PMDAT) or lithium carbonate (50 or 100 mg/kg) one hour before the test session (FS). To evaluation of the chronic effects, the doses administered were 50 or 100 mg/kg or vehicle once a day for 21 days before the beginning of behavioral tasks (PMDAT and FS). Afterwards, the animals were euthanized and their brains removed and submitted to immunohistochemistry procedure to quantify BDNF. The animals that received acute treatment with 100 and 200 mg/kg of Li did not discriminated between the enclosed arms (aversive and non-aversive) in the training session of PMDAT, showing that these animal did not learned the task. This lack of discrimination was also observed in the test session, showing that the animals did not recall the aversive task. We also observed an increased exploration of the open arms of these same groups, indicating an anxiolytic effect. The same groups showed a reduction of locomotor activity, however, this effect does not seem to be related with the anxiolytic effect of the drug. Chronic treatment with Li did not promote alterations on learning or memory processes. Nevertheless, we observed a reduction of open arms exploration by animals treated with 50 mg/kg when compared to the other groups, showing an anxiogenic effect caused by this dose. This effect it is not related to locomotor alterations since there were no alterations in these parameters. Both acute and chronic treatment were ineffective in the FS. Chronic treatment with lithium was not able to modify BDNF expression in hippocampus, amygdala and pre-frontal cortex. These results suggest that acute administration of lithium promote impairments on learning in an aversive task, blocking the occurrence of memory consolidation and retrieval. The reduction of anxiety following acute treatment may have prevented the learning of the aversive task, as it has been found that optimum levels of anxiety are necessary for the occurrence of learning with emotional context. With continued, treatment the animals recover the ability to learn and recall the task. Indeed, they do not show differences in relation to control group, and the lack of alterations on BDNF expression corroborates this result. Possibly, the regimen of treatment used was not able to promote cognitive improvement. Li showed acute anxiolytic effect, however chronic administration 4 promoted the opposite effect. More studies are necessary to clarify the potential beneficial effect of Li on aversive memory

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Lítio (Li) é o fármaco de escolha para o tratamento do transtorno bipolar, doença psiquiátrica caracterizada por oscilações de humor entre mania e depressão. Entretanto, estudos mostram que essa droga pode ter influência sobre os processos mnemônicos devido a seu caráter neuroprotetor, antiapoptótico e neurogênico. O emprego no lítio para o tratamento de déficits cognitivos provocados por lesões cerebrais ou doenças neurodegenerativas vem sendo amplamente estudado, visto que esse fármaco mostra-se capaz de prevenir ou até mesmo aliviar prejuízos na memória. Os efeitos do Li na ansiedade e depressão são controversos e a relação entre os efeitos do Li na memória, ansiedade e depressão são ainda desconhecidos. Neste contexto, os objetivos deste estudo foram: avaliar os efeitos da administração aguda e crônica de carbonato de lítio na memória aversiva e ansiedade, simultaneamente, utilizando a esquiva discriminativa no labirinto em cruz elevado (ED); testar o efeito antidepressivo do fármaco através do teste do nado forçado (NF); avaliar a expressão de fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) em estruturas relacionadas com memória e emoção. Para a avaliação do efeito agudo, ratos Wistar machos foram submetidos à administração intraperitoneal de carbonato de lítio 50, 100 ou 200 mg/kg uma hora antes do treino (ED) ou carbonato de lítio 50 ou 100 mg/kg uma hora antes do teste (NF). Para a avaliação crônica, foram administradas as doses de 50 ou 100 mg/kg ou veículo por 21 dias antes do início das tarefas comportamentais (ED e NF). Após o término dessas tarefas, os animais foram eutanasiados e seus encéfalos removidos para realização de imunohistoquímica para quantificar BDNF. Os animais que receberam tratamento agudo com Li nas doses de 100 e 200 mg/kg não demonstraram discriminação entre os braços fechados (aversivo e não-aversivo) na sessão treino da ED, mostrando que esses animais não aprenderam a tarefa. Essa ausência na discriminação foi observada também na sessão teste, mostrando que não houve evocação da memória aversiva. Foi ainda observado um aumento da exploração dos braços abertos para essas mesmas doses, apontando um efeito ansiolítico do fármaco. Os mesmos grupos apresentaram ainda uma redução na atividade locomotora, no entanto, esse efeito parece não estar relacionado com o efeito ansiolítico do fármaco. O tratamento crônico com lítio não promoveu alterações nos processos de aprendizado e memória. No entanto, foi observado uma redução da exploração dos braços abertos pelos animais tratados com a dose de 50 mg/kg em relação aos outros grupos, mostrando um efeito ansiogênico causado pelo tratamento crônico. Esse efeito não está relacionado a alterações locomotoras, visto que não foi detectado alterações nesses parâmetros. Ambos os tratamentos (agudo e crônico) foram ineficazes em demonstrar o efeito antidepressivo do lítio na tarefa do NF. O tratamento crônico com lítio também não foi capaz de alterar a expressão de BDNF no hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal. Esses resultados sugerem que a administração aguda de lítio promove prejuízos no aprendizado em uma tarefa aversiva, impedindo a ocorrência de consolidação e evocação da memória. A redução da ansiedade no tratamento agudo pode ter impedido o aprendizado da tarefa aversiva, visto que já foi verificado que níveis adequados de ansiedade são necessários para que ocorra aprendizado com contexto 2 emocional. Com a continuidade do tratamento os animais recuperam a capacidade de aprender e evocar a tarefa, mas não apresentam alterações em relação ao grupo controle e a ausência de alteração na expressão de BDNF corrobora esse resultado. Possivelmente, o regime de tratamento utilizado não foi capaz de promover melhora cognitiva nos animais. O lítio demonstrou efeito ansiolítico agudo, todavia a administração crônica promoveu efeito oposto. Mais estudos são necessários para esclarecer o potencial efeito benéfico do lítio sobre a memória