Avaliação comportamental e neuroquímica de ratos em dessincronização forçada: possíveis implicações para um modelo animal de oscilações no humor

Bipolar disorder has been growing in several countries. It is a disease with high mortality and has been responsible by the social isolation of the patients. Bipolar patients have alterations in circadian timing system, showing a phase shift in various physiological variables. There are several arguments demonstrating alterations in circadian rhythms may be part of the bipolar disorder pathophysiology. Given the necessity for further elucidation, the goal of this study was to validate the forced desynchronization protocol as an animal model for bipolar disorder. To do this, Wistar rats were submitted to a forced desynchronization protocol which consists in a symmetrical light dark cycle with 22h. Under this protocol, rats dissociate the locomotor activity rhythm into two components: one synchronized to the light / dark cycle with 22h, and another component with period longer than 24 hours following the animal endogenous period. These rhythms with different periods sometimes there is coincidence, which we named CAP (Coincidence Active Phase) and the opposite phase, non-coincidence, called NCAP (Non-Concidence Active Phase). The hypothesis is that in CAP animals present a mania-like behavior and animals in NCAP depressive-like behavior. We found some evidence described in detail throughout this thesis. In sum, the animals under forced desynchronization protocol were more stressed, showed an increase in stereotypic behaviors such as grooming and reduction in other behaviors such as risk assessment and vertical exploration when compared to the control group. The CAP animals showed increased locomotor activity, especially during the dark phase when compared to controls (rats under T24) and less depressive behavior in the forced swim test. The animals in NCAP showed a higher anxiety in elevated plus maze, but they don t have ahnedonia. The animals under dissociation have more labeled 5HT1A cells at the amygdala area, which appoint that they have more amygdala inhibition. Taking these data together, we could partially validated the forced desynchronization protocol as an animal model for mood oscillations

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Os indivíduos com Transtorno Bipolar apresentam alterações no sistema de temporização circadiano, mostrando deslocamento de fase em diversas variáveis fisiológicas. Muitos argumentos demonstram que alterações nos ritmos circadianos podem ser parte da fisiopatologia do transtorno bipolar. Dada a necessidade de maior elucidação sobre a fisiopatologia da doença, o objetivo deste trabalho foi a validação do protocolo de dessincronização forçada como modelo animal para o transtorno bipolar. Para isso, submetemos ratos Wistar ao protocolo de dessincronização forçada que consiste num ciclo de claro/escuro simétrico de 22h. Sob este protocolo, os ratos dissociam o ritmo da atividade locomotora em dois componentes rítmicos: um sincronizado ao ciclo claro/escuro imposto de 22h; e outro componente com período maior que 24h que segue o período endógeno do animal. Como esses ritmos possuem períodos diferentes acabam coincidindo em alguns momentos, o que nomeamos de CAP (do inglês coincidence active phase) e a fase oposta, de não coincidência, chamamos de NCAP (do inglês non-concidence active phase). A hipótese é que em CAP os animais apresentassem um comportamento semelhante aos indivíduos bipolares em estado de mania e os animais em NCAP, sintomas semelhantes aos indivíduos na fase depressiva. Encontramos algumas evidências que estão descritas detalhadamente ao longo desta tese. Em resumo dos dados comportamentais temos que os animais em dessincronização forçada mostram-se mais estressados, com a atividade exploratória reduzida e avaliação de risco prejudicada. Os animais no momento CAP são menos depressivos e apresentam maior atividade locomotora concentrada na fase escura. Enquanto os animais em NCAP apresentam maior ansiedade, mas não apresentam anedonia. Através dos testes farmacológicos vimos que a dessincronização foi abolida, mas não foi possível mensurar se a atividade dos animais volta aos níveis basais. Encontramos que os animais dissociados apresentam maior número de células marcadas para o receptor serotoninérgico 5HT1A na região da amígdala, supostamente indicando que há uma maior inibição da amígdala nestes animais. Tomando os dados em conjunto, conseguimos validar parcialmente o protocolo de dessincronização forçada como modelo animal para oscilações do humor