Caracterização comportamental e distribuição de neurônios inibitórios em um modelo animal de autismo induzido por ácido valpróico

Autism comprises a heterogeneous group of neurodevelopmental disorders that affects the brain maturation and produces sensorial, motor, language and social interaction deficits in early childhood. Several studies have shown a major involvement of genetic factors leading to a predisposition to autism, which are possibly affected by environmental modulators during embryonic and post-natal life. Recent studies in animal models indicate that alterations in epigenetic control during development can generate neuronal maturation disturbances and produce a hyper-excitable circuit, resulting in typical symptoms of autism. In the animal model of autism induced by valproic acid (VPA) during rat pregnancy, behavioral, electrophysiological and cellular alterations have been reported which can also be observed in patients with autism. However, only a few studies have correlated behavioral alterations with the supposed neuronal hyper-excitability in this model. The aim of this project was to generate an animal model of autism by pre-natal exposure to VPA and evaluate the early post-natal development and pre-puberal (PND30) behavior in the offspring. Furthermore, we quantified the parvalbumin-positive neuronal distribution in the medial prefrontal cortex and Purkinje cells in the cerebellum of VPA animals. Our results show that VPA treatment induced developmental alterations, which were observed in behavioral changes as compared to vehicle-treated controls. VPA animals showed clear behavioral abnormalities such as hyperlocomotion, prolonged stereotipies and reduced social interaction with an unfamiliar mate. Cellular quantification revealed a decrease in the number of parvalbumin-positive interneurons in the anterior cingulate cortex and in the prelimbic cortex of the mPFC, suggesting an excitatory/inhibitory unbalance in this animal model of autism. Moreover, we also observed that the neuronal reduction occurred mainly in the cortical layers II/III and V/VI. We did not detect any change in the density of Purkinje neurons in the Crus I region of the cerebellar cortex. Together, our results strengthens the face validity of the VPA model in rats and shed light on specific changes in the inhibitory circuitry of the prefrontal cortex in this autism model. Further studies should address the challenges to clarify particular electrophysiological correlates of the cellular alterations in order to better understand the behavioral dysfunctions

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

O autismo compreende um grupo heterogêneo de desordens do neurodesenvolvimento que afetam a maturação cerebral e produzem déficits sensoriais, motores, de linguagem e de interação social no início da infância. Diversos estudos tem demonstrado um importante envolvimento de fatores genéticos que levam à predisposição ao autismo, que são possivelmente afetados por modulações ambientais durante a vida embrionária e pós-natal. Estudos recentes em modelos animais indicam que alterações no controle epigenético durante o desenvolvimento podem gerar distúrbios na maturação neuronal e produzir um circuito hiper-excitável, resultando em sintomas típicos do autismo. No modelo animal de autismo induzido por ácido valpróico (VPA) durante a gestação de ratas, foram observadas alterações comportamentais, eletrofisiológicas e celulares semelhantes às observadas nos pacientes com autismo. Entretanto, ainda são poucos os estudos que correlacionam alterações comportamentais com a suposta hiper-excitabilidade neuronal desse modelo. O objetivo desse estudo foi de gerar o modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao VPA e avaliar o desenvolvimento e comportamento pós-natal e pré-púbere (PND 30). Além disso, quantificamos a distribuição neuronal de interneurônios parvalbumina-positivos no córtex pré-frontal medial (CPFm) e de células de Purkinje no cerebelo de animais VPA. Nossos resultados mostraram que o tratamento com VPA induziu alterações no desenvolvimento, que foram observadas em alterações comportamentais quando comparadas com os animais controle. Animais VPA mostraram claras alterações comportamentais, como hiperlocomoção, estereotipia prolongada e redução na interação social com animal não-familiar. A quantificação celular revelou uma diminuição no número de interneurônios parvalbumina-positivos no córtex cingulado anterior e no córtex pré-límbico, sugerindo um desbalanço na excitação/inibição nesse modelo animal de autismo. Também observamos que essa redução ocorreu principalmente nas camadas corticais II/III e V/VI. Não observamos modificação na densidade de células de Purkinje na região Crus I do córtex cerebelar. Em conjunto, nossos resultados fortalecem a validade de face do modelo VPA em ratos e relatam modificações específicas na circuitaria inibitória do CPFm nesse modelo de autismo. Novos estudos devem abordar correlatos eletrofisiológicos particulares com alterações celulares, de forma a esclarecer as disfunções comportamentais encontradas nesse modelo animal