Ativação local da rota da quinurenina por moduladores inflamatórios durante a meningite bacteriana.

Activation of the kynurenine (KYN) pathway (KP) by modulators of immune system has been observed during several neurological diseases. Here we assessed the association of chemo-/cytokine levels with the concentration of KP metabolites in cerebrospinal fluid (CSF) and plasma samples from patients with bacterial meningitis (BM). All samples were collected from 42 patients diagnosed with acute bacterial meningitis (ABM), aseptic meningitis, tuberculous meningitis and patients without infection neurological disorders. CSF and plasma concentration of metabolites from the KP was assessed by high pressure liquid chromatography (HPLC) and cytokines and chemokines by Bio-plex 200 suspension array system. Concentrations of the KP metabolites KYN and kynurenic acid (KYNA) were significantly higher in CSF of patients with ABM compared to other groups. Tryptophan (TRP), anthranilic acid (AA), 3-hydroxykynurenine (3HK) and 3-hydroxyanthranilic acid (3HAA) did not show statistical significance, although some of them presented a good accumulation during ABM. The expression of TNF-alpha, IL-6, IL-1beta, IFN-gamma, IL-10, IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra), MIP-1alpha, MIP-1beta, MCP-1 and G-CSF was about 100-fold higher in CSF from ABM patients than other infected groups. In all CSF and plasma samples, the concentration of IL-2, IL-12(p70), IL-4, IL-8 and GM-CSF was not significant. ABM still showed significant concentrations of IL-6, IL-10, IL-1Ra and MCP-1 in plasma samples. Based on the comparison of KP metabolites concentrations between plasma and CSF samples we conclude that the activation of the tryptophan pathway upon BM occurs within the brain. This increase in KP metabolites is most due to activation of the KP by molecules as IFN-gamma and TNF-alpha in response to infection.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

A ativação da rota da quinurenina por moduladores do sistema imune tem sido observada durante diversas doenças neurológicas. Neste trabalho foi avaliado a associação entre os níveis de citocinas e quimiocinas com a concentração dos metabólitos da rota da quinurenina ( Kynurenine pathway KP) em amostras de líquor e plasma de pacientes com meningite bacteriana. Todas as amostras foram coletadas de 42 pacientes hospitalizados com o diagnóstico de meningites bacteriana aguda, tuberculósica, asséptica e pacientes cujo diagnóstico excluiu infecção no sistema nervoso central. As concentrações dos metabólitos da quinurenina foram avaliadas pela cromatografia líquida de alta pressão enquanto os níveis de citocinas e quimiocinas foram medidos pelo Bio-plex 200 suspension array system. Concentrações de quinurenina e ácido quinurênico foram significativamente mais elevadas no líquor de pacientes com meningite bacteriana aguda do que nos outros grupos. Ainda no líquor, os níveis de triptofano, ácido antranílico, 3-hidroxiquinurenina e ácido 3-hidroxiantranílico não mostraram significância estatística, embora alguns deles apresentaram um bom acúmulo durante meningite bacteriana aguda. No líquor dos pacientes com meningite bacteriana foram observados níveis mais elevados de TNF-alfa, IL-6, IL-1beta, IFN-gama, IL-10, IL-1Ra, MIP-1alpha, MIP-1beta, MCP-1 e G-CSF do que os outros grupos infectados. Em todas as amostras, as concentrações de IL-2, IL-12(p70), IL-4, IL-8 e GM-CSF não variaram significativamente. No grupo com meningite bacteriana aguda foram também observadas elevadas concentrações de IL-6, IL-10, IL-1Ra e MCP-1 no plasma. Baseado na comparação das concentrações dos metabólitos da via quinurenina no líquor e no plasma, conclui-se que a ativação desta via metabólica durante a meningite ocorre primordialmente dentro do cérebro. O aumento na concentração dos metabólitos da quinurenina durante a infecção deve-se ativação da enzima idoleamina 2,3 dioxigenase por proteínas da resposta imune hospedeira principalmente pelo IFN-gama, IL1beta e TNF-alfa.