Associação entre polimorfismos em enzimas de reparo de DNA e ocorrência de meningite bacteriana.

Despite advances in vaccine development and therapy, bacterial meningitis (BM) remains a major cause of death and long-term neurological disabilities. As part of the host inflammatory response to the invading pathogen, factors such as reactive oxygen species are generated, which may damage DNA and trigger the overactivation of DNA repair mechanisms. It is conceivable that the individual susceptibility and outcome of BM may be in part determined by non synonymous polymorphisms that may alter the function of crucial BER DNA repair enzymes as PARP-1, OGG-1 and APE-1. These enzymes, in addition to their important DNA repair function, also perform role of inflammatory regulators. In this work was investigated the non synonymous SNPs APE-1 Asn148Glu, OGG-1 Ser326Cys,PARP-1 Val762Ala, PARP-1 Pro882Leu and PARP-1 Cys908Tyr in patients with bacterial meningitis (BM), chronic meningitis (CM), aseptic meningitis (AM) and not infected (controls). As results we found increased frequency of variant alleles of PARP-1 Val762Ala (P = 0.005) and APE-1 Asn148Glu (P=0.018) in BM patients, APE-1 Asn148Glu in AM patients (P = 0.012) and decrease in the frequency of the variant allele OGG-1 Ser326Cys in patients with CM (P = 0.013), regarding the allelic frequencies in the controls. A major incidence of individuals heterozygous and/ or polymorphic homozygous in BM for PARP-1 Val762Ala (P= 0.0399, OD 4.2, 95% IC 1.213 -14.545) and PARP-1 Val762Ala/ APE-1 Asn148Glu (P = 0.0238, OD 11.111, 95% IC 1.274 - 96.914) was observed related to what was expected in a not infected population. It was also observed a major incidence of combined SNPs in the BM patients compared with the control group (P=0.0281), giving evidences that SNPs can cause some susceptibility to the disease. This combined effect of SNPs seems to regulate the principal cytokines and other factors related to BM inflammatory response and point the importance of DNA repair not only to repair activity when DNA is damaged, but to others essential functions to human organism balance.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

Apesar dos avanços no desenvolvimento de vacinas e terapias, a meningite bacteriana (MB) continua sendo uma das principais causas de morte e seqüelas neurológicas causadas por uma doença infecciosa. Como parte da resposta inflamatória ao patógeno invasor, fatores como espécies reativas de oxigênio (ROS) são geradas, podendo causar danos no DNA e ativar seus mecanismos de reparação. É possível que a susceptibilidade individual do hospedeiro à MB possa ser em parte determinada por polimorfismos não-sinônimos (SNPs) que possivelmente alterem a função de enzimas de reparo de DNA da via BER como PARP-1, OGG-1 e APE-1. Estas enzimas, além da importante função na correção de danos no DNA, também desempenham papel de reguladores inflamatórios. Neste trabalho foram investigados os SNPs não-sinônimos APE-1 Asn148Glu, OGG-1 Ser326Cys, PARP-1 Val762Ala, PARP-1 Pro882Leu e PARP-1 Cys908Tyr em pacientes com meningite bacteriana (MB), meningite crônica (MC), meningite asséptica (MA) e não infectados (controles). Como resultado, foi encontrado um aumento na freqüência dos alelos variantes de PARP-1 Val762Ala (P = 0.005) e APE-1 Asn148Glu (P=0.018) em pacientes com MB, de APE-1 Asn148Glu em pacientes com MA (P = 0.012) e diminuição da freqüência do alelo variante OGG1 Ser326Cys (P = 0.013) em pacientes com MC em relação às freqüências alélicas observada nos controles para estes polimorfismos. Foi observado um maior número de indivíduos heterozigotos e/ou homozigotos polimórficos para os genótipos polimórficos PARP-1 Val762Ala (P= 0.0399, OD 4.2, 95% IC 1.213 -14.545) e PARP-1 Val762Ala/ APE-1 Asn148Glu (P = 0.0238, OD 11.111, 95% IC 1.274 - 96.914) no grupo MB em relação ao que se era esperado dentro de uma população não-infectada. Observou-se também uma maior incidência de SNPs combinados em pacientes com MB quando comparado ao grupo controle. Estas relações trazem evidências de que os SNPs analisados causam alguma susceptibilidade à doença. O efeito combinado destes SNPs parece influenciar a regulação das principais citocinas e de outros fatores relacionados com a resposta inflamatória a MB, mostrando a importância da ativação de enzimas de reparo de DNA não somente quando o DNA é danificado, mas para outras funções essenciais ao equilíbrio do organismo humano.