Preparação e carcterização de complexos multicomponentes contendo ciclodextrinas e benznidazol

The benznidazole (BNZ) is the only alternative for Chagas disease treatment in Brazil. This drug has low solubility, which restricts its dissolution rate. Thus, the present work aimed to study the BNZ interactions in binary systems with beta cyclodextrin (β-CD) and hydroxypropyl-beta cyclodextrin (HP-β-CD), in order to increase the apparent aqueous solubility of drug. The influence of seven hydrophilic polymers, triethanolamine (TEA) and 1-methyl-2- pyrrolidone (NMP) in benznidazole apparent aqueous solubility, as well as the formation of inclusion complexes was also investigated. The interactions in solution were predicted and investigated using phase solubility diagram methodology, nuclear magnetic resonance of protons (RMN) and molecular modeling. Complexes were obtained in solid phase by spray drying and physicochemical characterization included the UV-Vis spectrophotometric spectroscopy in the infrared region, scanning electron microscopy, X-ray diffraction and dissolution drug test from the different systems. The increment on apparent aqueous solubility of drug was achieved with a linear type (AL) in presence of both cyclodextrins at different pH values. The hydrophilic polymers and 1-methyl-2-pyrrolidone contributes to the formation of inclusion complexes, while the triethanolamine decreased the complex stability constant (Kc). The log-linear model applied for solubility diagrams revealed that both triethanolamine and 1-methyl-2-pyrrolidone showed an action cosolvent (both solvents) and complexing (1-methyl-2-pyrrolidone). The best results were obtained with complexes involving 1-methyl-2-pyrrolidone and hydroxypropylbeta- cyclodextrin, with an increased of benznidazole solubility in 27.9 and 9.4 times, respectively. The complexes effectiveness was proven by dissolution tests, in which the ternary complexes and physical mixtures involving 1-methyl- 2-pyrrolidone and both cyclodextrins investigated showed better results, showing the potential use as novel pharmaceutical ingredient, that leads to increased benznidazole bioavailability

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

A doença de Chagas tem como única alternativa para tratamento, no Brasil, o benznidazol (BNZ). Este fármaco possui baixa solubilidade, o que restringe sua velocidade de dissolução. Diante disto, o presente trabalho teve como objetivo o estudo das interações do BNZ em sistemas binários com a beta-ciclodextrina (β-CD) e a hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-β-CD), com o intuito de aumentar a solubilidade aquosa do fármaco. A influência de sete polímeros hidrofílicos, da trietanolamina (TEA) e da metil-1-pirrolidona-2 (NMP) na solubilidade aquosa aparente do benznidazol, assim como na formação dos complexos de inclusão, também foi investigada. As interações em solução foram previstas e investigadas usando os diagramas de solubilidade de fases, espectroscopia de ressonancia magnética nuclear de prótons (RMN) e modelagem molecular. Diferentes complexos foram obtidos em fase sólida por secagem por atomização em aparelho de spray dryer e a caracterização físico-química destes incluiu a espectrofotometria UV-Vis, a espectroscopia na região do infravermelho, a microscopia eletrônica de varredura, a difração de raios-X e os ensaios de dissolução do fármaco a partir das diferentes amostras. O aumento da solubilidade aquosa aparente do fármaco foi alcançada de forma linear (perfil AL) na presença de ambas as ciclodextrinas em diferentes valores de pH. A presença dos polímeros hidrofílicos e da metil-1-pirrolidona-2 contribui para a estabilização dos complexos formados, enquanto a trietanolamina diminuiu a constante de estabilidade (Kc) dos complexos formados. O modelo do log linear aplicado aos diagramas de solubilidade revelou que a trietanolamina e a metil-1-pirrolidona-2 mostraram uma ação cossolvente (ambos solventes) e complexante (metil-1-pirrolidona-2). Os melhores resultados foram obtidos com os complexos envolvendo a metil-1-pirrolidona-2 e a hidroxipropil-beta-ciclodextrina, com um aumento de solubilidade do fármaco em 27,9 e 9,4 vezes, respectivamente. A eficácia dos complexos foi comprovada pelos ensaios de dissolução, nos quais os complexos ternários e misturas físicas envolvendo a metil-1-pirrolidona-2 e as ciclodextrinas investigadas apresentaram os melhores resultados, demonstrando a possibilidade de uso como um novo insumo farmacêutico, que leve ao aumento da biodisponibilidade do benznidazol

2020-01-01