Modelagem molecular na caracterização eletrônica de oligopeptídeos e na descrição quântica da interação fármaco-receptor

In this dissertation, the theoretical principles governing the molecular modeling were applied for electronic characterization of oligopeptide α3 and its variants (5Q, 7Q)-α3, as well as in the quantum description of the interaction of the aminoglycoside hygromycin B and the 30S subunit of bacterial ribosome. In the first study, the linear and neutral dipeptides which make up the mentioned oligopeptides were modeled and then optimized for a structure of lower potential energy and appropriate dihedral angles. In this case, three subsequent geometric optimization processes, based on classical Newtonian theory, the semi-empirical and density functional theory (DFT), explore the energy landscape of each dipeptide during the search of ideal minimum energy structures. Finally, great conformers were described about its electrostatic potential, ionization energy (amino acids), and frontier molecular orbitals and hopping term. From the hopping terms described in this study, it was possible in subsequent studies to characterize the charge transport propertie of these peptides models. It envisioned a new biosensor technology capable of diagnosing amyloid diseases, related to an accumulation of misshapen proteins, based on the conductivity displayed by proteins of the patient. In a second step of this dissertation, a study carried out by quantum molecular modeling of the interaction energy of an antibiotic ribosomal aminoglicosídico on your receiver. It is known that the hygromycin B (hygB) is an aminoglycoside antibiotic that affects ribosomal translocation by direct interaction with the small subunit of the bacterial ribosome (30S), specifically with nucleotides in helix 44 of the 16S ribosomal RNA (16S rRNA). Due to strong electrostatic character of this connection, it was proposed an energetic investigation of the binding mechanism of this complex using different values of dielectric constants (ε = 0, 4, 10, 20 and 40), which have been widely used to study the electrostatic properties of biomolecules. For this, increasing radii centered on the hygB centroid were measured from the 30S-hygB crystal structure (1HNZ.pdb), and only the individual interaction energy of each enclosed nucleotide was determined for quantum calculations using molecular fractionation with conjugate caps (MFCC) strategy. It was noticed that the dielectric constants underestimated the energies of individual interactions, allowing the convergence state is achieved quickly. But only for ε = 40, the total binding energy of drug-receptor interaction is stabilized at r = 18A, which provided an appropriate binding pocket because it encompassed the main residues that interact more strongly with the hygB - C1403, C1404, G1405, A1493, G1494, U1495, U1498 and C1496. Thus, the dielectric constant ≈ 40 is ideal for the treatment of systems with many electrical charges. By comparing the individual binding energies of 16S rRNA nucleotides with the experimental tests that determine the minimum inhibitory concentration (MIC) of hygB, it is believed that those residues with high binding values generated bacterial resistance to the drug when mutated. With the same reasoning, since those with low interaction energy do not influence effectively the affinity of the hygB in its binding site, there is no loss of effectiveness if they were replaced.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

Nessa dissertação, os princípios teóricos que regem a Modelagem Molecular foram aplicados na caracterização eletrônica do oligopeptídeo α3 e seus variantes (5Q,7Q)-α3, como também na descrição quântica da interação do aminoglicosídeo higromicina B e a subunidade 30S do ribossomo bacteriano. No primeiro estudo, os dipeptídeos lineares e neutros constituintes das biomoléculas mencionados foram modelados e posteriormente otimizados até uma estrutura de menor energia potencial e ângulos diedros adequados. No caso, três processos de otimização geométrica, baseados subsequentemente na teoria clássica newtoniana, na semi-empírica e na teoria do funcional da densidade (DFT), varreram a paisagem de energia de cada dipeptídeos na busca de uma estrutura de energia mínima ideal. Por fim, os confôrmeros ótimos foram descritos quanto ao potencial eletrostático, energia de ionização (aminoácidos), orbitais de fronteira HOMO/HOMO-1 e termo de hopping. A partir dos termos de hopping descritos nesse trabalho, foi possível, em estudos subsequentes, caracterizar as propriedades de transporte de cargas destes modelos peptídicos. Vislumbra-se uma nova tecnologia de biosensores capaz de diagnosticar doenças amiloides, relacionadas ao acúmulo de peptídeos disformes, a partir do perfil de condutividade elétrica apresentado pelas proteínas do paciente. Em um segundo momento dessa dissertação, realiza-se um estudo quântico por modelagem molecular da energia de interação de um antibiótico aminoglicosídico em seu receptor ribossômico. Sabe-se que a higromicina B (higB) é um antibiótico aminoglicosídeo que afeta a translocação ribossomal pela interação direta com a subunidade menor do ribossomo bacteriano (30S), especificamente com nucleotídeos da hélice 44 do RNA ribossômico 16S (rRNA 16S). Devido ao forte caráter eletrostático desta conexão, foi proposta a investigação energética do mecanismo de ligação da higB no 30S usando diferentes valores de constantes dielétricas (ε=0, 4, 10, 20 e 40), as quais são amplamente utilizadas no estudo das propriedades eletrostáticas de biomoléculas. Para isso, foram medidos raios crescentes centralizados no centróide da higB tendo por base a estrutura cristalina higB-30S (1HNZ.pdb), e apenas a energia de interação individual de cada nucleotídeo englobado foi calculada quanticamente utilizando a estratégia de fracionamento molecular com capuzes conjugados (MFCC). Percebeu-se que as constantes dielétricas subestimam as energias de interação individuais, permitindo que o estado de convergência energética seja alcançado rapidamente. Porém apenas para ε=40, a energia de interação total droga-receptor se estabilizou em r=18Å, o que se constituiu como um adequado sítio de ligação, pois englobou os resíduos do 16S que interagem mais fortemente com a higB - C1403, C1404, G1405, A1493, G1494, U1495, C1496 e U1498. Assim, a constante dielétrica ≈40 é ideal para o tratamento de sistemas com muitas cargas. Confrontando as energias de ligação individuais dos nucleotídeos 16SrRNA com ensaios experimentais para determinação da concentração inibitória mínima (MIC) da higB, acredita-se que esses resíduos com elevados valores de interação gerariam resistência bacteriana à droga quando mutados. Com o mesmo raciocínio, visto que aqueles com baixa energia não influenciariam de forma eficaz a afinidade da higB em seu sítio de ligação, não ocorreria perda de eficácia caso fossem substituídos.