Funkcjonalizacja aglikonu Spiramycyny przez zastosowanie regio- i stereoselektywnych reakcji kaskadowych

Wydział Chemii

W przedstawionej rozprawie doktorskiej opisano syntezę 23 nowych analogów spiramycyny. Opracowano i zoptymalizowano regio- i stereoselektywne kaskadowe reakcje: wewnątrzcząsteczkową transestryfikację oraz podwójną eliminację typu E1cB prowadzącą do otrzymania α,β,γ,δ – nienasyconego aglikonu spiramycyny, w wyniku których opracowano metody syntezy pochodnych SPR1, SPR2, SPR2b oraz SPR3. Na podstawie analizy produktu pośredniego SPR2b metodami NMR oraz obliczeń metodą DFT B88-LYP, zaproponowano mechanizm reakcji kaskadowej prowadzącej do powstania podwójnie nienasyconego aglikonu spiramycyny SPR3. Zoptymalizowano warunki reakcji prowadzącej do usunięcia ugrupowania acetalowego z pochodnej SPR3 i otrzymano pochodną SPR5. Opracowano i zoptymalizowano regio- i stereoselektywne kaskadowe reakcje: addycji typu 1,2 alkoholanu do grupy aldehydowej obecnej w cząsteczce SPR5, następnie sprzężonej addycji 1,6 typu Michael’a do α,β,γ,δ – nienasyconego laktonu prowadzące do uzyskania nowych bicyklicznych pochodnych z pierścieniem furanowym SPR6-SPR11. Na podstawie analizy NMR otrzymanych produktów oraz obliczeń metodą DFT, zaproponowano mechanizm kaskadowej, regio- i stereoselektywnej reakcji addycji. Zoptymalizowano warunki reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgen’a azydków o zróżnicowanej strukturze do pochodnej SPR10 zawierającej w swojej strukturze wiązanie potrójne (uzyskanie pochodnych SPRH1-SPRH11). Przeprowadzono modelowanie molekularne metodą MOG-PM6 z algorytmem do modelowania dużych molekuł SPR, SPRH3 oraz SPRH6 w tunelu rybosomalnym H.marismortui z dużej podjednostki rybosomalnej 50S. Ustalono zależność między strukturą nowo otrzymanych modyfikacji a ich aktywnością przeciwbakteryjną oraz przeciwnowotworową. Ustalono parametry fizykochemicznych otrzymanych pochodnych i skorelowano je z wynikami testów biologicznych. Struktura i stereochemia otrzymanych nowych analogów spiramycyny SPR1-SPR11, SPRH1-SPRH11 została ustalona na podstawie analizy spektroskopowej, z wykorzystaniem technik: 1H, 13C, DEPT, 1H–1H COSY, 1H–13C HSQC, 1H–13C HMBC, 1H–1H NOESY, FT-IR.

Functionalization of the 16-membered aglycone of spiramycin, using intramolecular cascade strategy has been developed. The new α,β,γ,δ–unsaturated aglycone of Spiramycin have been obtained via multistep reactions: at the first step aldehyde group of Spiramycin was protected by dimethyl acetal moiety, next OH group at the C2’ carbon atom was acetylated. Then upon treatment of NaH, the stereospecific product of three cascade reactions: intramolecular transesterification and double E1cB elimination of acetate and sugar moiety was isolated. In the next stage aldehyde group of the product was deprotected. Obtained a new diastereopure derivative SPR5 has opened a new path of 16-membered macrolides not avaible to date. A new series of bicyclic type derivatives of α,β,γ,δ–unsaturated aglycone of Spiramycin via intramolecular regio- and stereospecific Michael or Michael type addition were synthesized. Next eleven SPRH1-SPRH11 novel triazole derivatives via Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition have been synthesized. Structures, conformations and configuration of all products of cascade reactions and Husigen cycloadditions were determined by ESI, IR, B88LYP DFT method and NMR methods: 1H, 13C, HSQC, HMBC, COSY, NOESY. Biological tests and molecular docking at the ribosome tunnel of new derivatives have been performed to porpose model of ligand–tunnel interactions with the large 50S subunit.