Étude du rôle de la phosphorylation du complexe Mre11-Rad50-Xrs2 dans le maintien de l'intégrité génomique


Autoria(s): Simoneau, Antoine
Contribuinte(s)

D'Amours, Damien

Data(s)

27/03/2013

31/12/1969

27/03/2013

01/03/2013

01/11/2012

Resumo

L'ADN de chaque cellule est constamment soumis à des stress pouvant compromettre son intégrité. Les bris double-brins sont probablement les dommages les plus nocifs pour la cellule et peuvent être des sources de réarrangements chromosomiques majeurs et mener au cancer s’ils sont mal réparés. La recombinaison homologue et la jonction d’extrémités non-homologues (JENH) sont deux voies fondamentalement différentes utilisées pour réparer ce type de dommage. Or, les mécanismes régulant le choix entre ces deux voies pour la réparation des bris double-brins demeurent nébuleux. Le complexe Mre11-Rad50-Xrs2 (MRX) est le premier acteur à être recruté à ce type de bris où il contribue à la réparation par recombinaison homologue ou JENH. À l’intersection de ces deux voies, il est donc idéalement placé pour orienter le choix de réparation. Ce mémoire met en lumière deux systèmes distincts de phosphorylation du complexe MRX régulant spécifiquement le JENH. L’un dépend de la progression du cycle cellulaire et inhibe le JENH, tandis que l’autre requiert la présence de dommages à l’ADN et est nécessaire au JENH. Ensembles, nos résultats suggèrent que le complexe MRX intègre différents phospho-stimuli pour réguler le choix de la voie de réparation.

The genome of every cell is constantly subjected to stresses that could compromise its integrity. DNA double-strand breaks (DSB) are amongst the most damaging events for a cell and can lead to gross chromosomal rearrangements, cell death and cancer if improperly repaired. Homologous recombination and non-homologous end joining (NHEJ) are the main repair pathways responsible for the repair of DSBs. However, the mechanistic basis of both pathways is fundamentally different and the regulation of the choice between both for the repair of DSBs remains largely misunderstood. The Mre11-Rad50-Xrs2 (MRX) complex acts as a DSB first responder and contributes to repair by both homologous recombination and NHEJ. Being at the crossroads of both DSB repair pathways, the MRX complex is therefore in a convenient position to influence the repair choice. This thesis unravels two distinct phosphorylation systems modifying the MRX complex and specifically regulating repair by NHEJ. The first relies on cell cycle progression and inhibits NHEJ, while the second requires the presence of DNA damage and is necessary for efficient NHEJ. Together, our results suggest a model in which the MRX complex would act as an integrator of phospho-stimuli in order to regulate the DSB repair pathway choice.

Identificador

http://hdl.handle.net/1866/9229

Idioma(s)

fr

Palavras-Chave #Complexe Mre11-Rad50-Xrs2 #bris double-brins #réponse aux dommages à l'ADN #points de contrôle des dommages à l'ADN #recombinaison homologue #JENH #syndrome de Nimègue #Tel1/ATM #résection #CDK #Mre11-Rad50-Xrs2 complex #double-strand break #cell cycle #DNA damage response #DNA damage checkpoints #homologous recombination #NHEJ #Nijmegen breakage sundrome #Tel1/ATM #CDK #Biology - Molecular / Biologie - Biologie moléculaire (UMI : 0307)
Tipo

Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation