Pertussis: infection, vaccination and gene polymorphisms

Pertussis or whooping cough is a human respiratory tract infection and a vaccine-preventable disease that is caused by Bordetella pertussis bacteria. Pertussis vaccination has been part of the Finnish national vaccine program since 1952. Despite extensive vaccinations, the incidence of pertussis has increased in many countries during the last decades. Large epidemics have been observed also in countries with high vaccine coverage. Inter-individual variation in immune responses is always encountered after vaccination. Low vaccine responses may cause vulnerability to pertussis even straight after vaccination. Reasons for low responses are not fully understood. The innate immune system is responsible for the initial recognition of pathogens and vaccine antigens. The role of innate immunity on pertussis immunity has not been thoroughly investigated. Mannose-binding lectin (MBL) and toll-like receptor 4 (TLR4) are important molecules of the innate immune system and in the recognition of pathogens. Cytokines form a signaling network that have a notable role in immune responses after infections as well as after vaccinations. Single nucleotide polymorphism (SNP) is common in genes encoding these molecules and the polymorphisms have been reported to affect vaccine response after viral and bacterial vaccines. This study investigated the gene polymorphisms of MBL2, TLR4 and interleukin (IL)-10 promoter and their association with vaccine responses after acellular pertussis (aP) vaccination in Finnish adolescents and infants. Cell-mediated immune responses were investigated ten years after the previous pertussis vaccinations in young adults. In addition, the role of MBL deficiency in pertussis infection susceptibility was evaluated. The results of this study show that subjects with TLR4 polymorphism had lower antibody production and persistence after aP vaccination compared with normal allele. A specific SNP in the TLR4 gene was associated with decreased antibody responses and persistence in adolescents after aP booster vaccination. Cell-mediated immune responses were partly detected ten years after the previous vaccination; booster vaccine clearly enhanced the responses. In addition, subjects with IL-10 polymorphism had altered cell-mediated immune responses. MBL deficiency was found to be more frequent in pertussis patients than healthy controls but the polymorphism of MBL2 was not associated with antibody responses after acellular pertussis vaccination. The novel finding of this study was that genetic variation in the innate immune system seems to play a role in altered pertussis vaccine responses as well as in pertussis infection. These new findings enlighten the mechanisms behind the low responses after pertussis vaccination and help to predict risk factors related to this phenomenon.

Hinkuyskä: infektio, rokottaminen ja geenien vaihtelu Hinkuyskä on Bordetella pertussis –bakteerin aiheuttama hengitystieinfektio, jota vastaan on Suomessa rokotettu jo vuodesta 1952. Hinkuyskän esiintyvyys on noussut useissa maissa siitä huolimatta, että näissä maissa on saavutettu korkea rokotekattavuus. Laajoja epidemioita on havaittu myös näissä maissa, joissa rokotekattavuus on korkea. Kuten yleensä rokotuksilla, myös hinkuyskärokotuksen yhteydessä havaitaan rokotevasteissa yksilöiden välistä vaihtelua. Syytä alhaiseen rokotevasteeseen ei täysin tunneta. Luontainen immuniteetti muodostaa ensivasteen patogeenejä vastaan. Lisäksi se osallistuu rokoteantigeenien tunnistamiseen. Luontaisen immunteetin osuutta elimistön puolustuksessa hinkuyskää vastaan on tutkittu vain vähän. Mannosia sitova lektiini (MBL) ja tollin kaltainen reseptori 4 (TLR4) ovat tärkeitä luontaisen immuniteetin molekyylejä, jotka osallistuvat patogeenien tunnistamiseen. Interleukiinit (IL) ovat sytokiineihin kuuluvia signalointimolekyylejä, joiden muodostamilla signaalinvälitysketjuilla on merkittävä rooli immuunipuolustuksessa. Monimuotoisuus eli polymorfia on yleistä näitä molekyylejä koodaavissa geeneissä ja osan näistä polymorfioista on huomattu vaikuttavan rokotevasteisiin virus- ja bakteerirokotteiden yhteydessä. Tässä väitöskirjassa tutkittiin MBL2-, TLR4- ja IL-10 geenipolymorfian yhteyttä rokotevasteisiin hinkuyskärokotteen jälkeen suomalaisilla nuorilla aikuisilla sekä lapsilla. Hinkuyskäspesifisen soluvälitteisen immuunivasteen kehittymistä seurattiin kymmenen vuoden aikajänteellä. Lisäksi selvitettiin lisääkö MBL-proteiinin puutos alttiutta hinkuyskäinfektiolle. Tulokset osoittavat, että soluttoman hinkuyskärokotteen jälkeen tutkimukseen osallistuneista henkilöistä niillä, jotka kantavat TLR4 geenipolymorfiaa, oli alentunut hinkuyskäspesifinen vasta-aineiden tuotanto ja pysyvyys, verrattuna normaaliin geenimuodon kantajiin. Soluvälitteinen immuniteetti säilyi osittain kymmenen vuotta edellisestä rokotteesta ja tehosterokote nosti soluvälitteistä immuunivastetta merkittävästi. Lisäksi havaittiin ero soluvälitteisen immuniteetin vasteissa IL-10 geenipolymorfiaa kantavien ja normaalin geenimuodon kantajien välillä. Hinkuyskäpotilailla puolestaan löydettiin useammin MBL-proteiinin puutos kontrolliryhmään verrattuna, mutta MBL2 geenipolymorfia ei vaikuttanut hinkuyskärokotevasteisiin. Väitöskirjan tulokset viittaavat siihen, että geneettinen vaihtelu luontaisen immuniteetin molekyyleissä vaikuttaa sekä rokotevasteisiin soluttoman hinkuyskärokotteen jälkeen että hinkuyskäinfektioalttiuteen. Tutkimuksen tulokset auttavat ymmärtämään mekanismeja ja ennakoimaan riskitekijöitä, jotka vaikuttavat poikkeavaan rokotevasteeseen ja infektioalttiuteen.