New perspectives on the melanocortins and their cardiovascular effects: Potential implications for the treatment of cardiovascular diseases with melanocortin analogues

The melanocortin peptides, including melanocyte-stimulating hormones, α-, β- and γ-MSH, are derived from the precursor peptide proopiomelanocortin and mediate their biological actions via five different melanocortin receptors, named from MC1 to MC5. Melanocortins have been implicated in the central regulation of energy balance and cardiovascular functions, but their local effects, via yet unidentified sites of action, in the vasculature, and their therapeutic potential in major vascular pathologies remain unclear. Therefore, the main aim of this thesis was to characterise the role of melanocortins in circulatory regulation, and to investigate whether targeting of the melanocortin system by pharmacological means could translate into therapeutic benefits in the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension. In experiments designed to elucidate the local effects of α-MSH on vascular tone, it was found that α-MSH improved blood vessel relaxation via a nitric oxide (NO)-dependent mechanism without directly contracting or relaxing blood vessels. Furthermore, α-MSH was shown to regulate the expression and function of endothelial NO synthase in cultured human endothelial cells via melanocortin 1 receptors. In keeping with the vascular protective role, pharmacological treatment of mice with α-MSH analogues displayed therapeutic efficacy in conditions associated with vascular dysfunction such as obesity. Furthermore, α-MSH analogues elicited marked diuretic and natriuretic responses, which together with their vascular effects, seemed to provide protection against sodium retention and blood pressure elevation in experimental models of hypertension. In conclusion, the present results identify novel effects for melanocortins in the local control of vascular function, pointing to the potential future use of melanocortin analogues in the treatment of cardiovascular pathologies.

Melanokortiinien sydän- ja verisuonivaikutukset: Mahdollisuudet melanokortiinianalogien käytölle sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa. Melanokortiinit, joihin lukeutuvat α-, β- ja γ-melanosyyttejä stimuloiva hormoni (MSH), ovat pääasiassa aivoissa ilmenevän esiasteen pro-opiomelanokortiinin pilkkoutumisiessa syntyviä, pienempiä peptidejä, jotka vaikuttavat melanokortiinireseptoreiden välityksellä elimistön fysiologisiin toimintoihin. Melanokortiinit osallistuvat merkittävälla tavalla elimistön energiatasapainon sekä sydämen ja verenkiertoelimistön keskushermostoperäiseen säätelyyn, mutta niiden paikalliset vaikutukset ja vaikutusmekanismit verenkierron säätelyssä ovat pitkälti tuntemattomia. Lisäksi, melanokortiinien mahdollisista, terapeuttisista vaikutuksista sydän- ja verisuonisiarauksien hoidossa tiedetään hyvin vähän. Tämän väitöskirjatutkimuksen keskeisimpänä tavoitteena oli tutkia melanokortiinien vaikutuksia verisuonten toiminnan säätelyssä sekä arvioida löydösten merkitystä uusien hoitomahdollisuuksien kannalta. Suonten toimintakykyä mittaavissa kokeissa havaitsimme, että α-MSH tehosti verisuonten sisäpintaa verhoavan endoteelin kykyä laajentaa verisuonia ilman, että se itse suoraan vaikutti suonten supistumistilaan. Tämä vaikutus oli yhteydessä verisuonten lisääntyneeseen typpioksidin (NO) tuottoon ja herkkyyteen NO:n verisuonia laajentavalle vaikutukselle. Viljelemällä ihmisperäisiä endoteelisoluja osoitimme melanokortiini 1 reseptoreiden välittävän α-MSH vaikutuksia NO:n tuotantoa sääteleviin tekijöihin kuten endoteliaalisen NO syntaasin määrään ja aktiivisuuteen. Näiden verisuonten toimintaa parantavien vaikutusten ansiosta, α-MSH-analogit paransivat verisuonten toimintaa kokeellisissa tautimalleissa, joihin liittyy erityisesti endoteelin toiminnan häiriö kuten lihavuuden yhteydessä. Lisäksi havaitsimme, että α-MSH:n synteettinen analogi lisää veden ja natriumin erittymistä elimistöstä sekä vaikuttaa terapeuttisesti kohonneen verenpaineen hoidossa hiirillä. Nämä löydökset laajentavat ymmärrystämme melanokortiinien vaikutuksista verenkierron säätelyssä tuoden samalla näyttöä uusista hoitomahdollisuuksista sydän- ja verisuonisairauksissa.