Morphometric Study of Cerebral Arterioles in CADASIL

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(CADASIL) is the most common hereditary small vessel disease (SVD) leading to vascular dementia. The cause of the disease is mutations in NOTCH3 gene located at chromosome 19p13.1. The gene defect results in accumulation of granular osmiophilic material and extracellular domain of NOTCH3 at vascular smooth muscle cells (VSMCs) with subsequent degeneration of VSMCs. This arteriopathy leads to white matter (WM) rarefaction and multiple lacunar infarctions in both WM and deep grey matter (GM) visible in magnetic resonance imaging. This thesis is focused on the quantitative morphometric analysis of the stenosis and fibrosis in arterioles of the frontal cerebral WM, cortical GM and deep GM (lenticular nucleus (LN), i.e. putamen and globus pallidus). It was performed by assessing four indicators of arteriolar stenosis and fibrosis: (1) diameter of arteriolar lumen, (2) thickness of arteriolar wall, (3) external diameter of arterioles and (4) sclerotic index. These parameters were assessed (a) in 5 elderly CADASIL patients with the mean age of onset 47 years and of death 63 years, (b) in a 32-year-old young CADASIL patient with the first ischemic episode at the age of 29 years and (c) a very old CADASIL patient aged 95 years, who suffered the first stroke at the age of 71 years. These measurements were compared with age-matched controls without stroke, dementia, hypertension, and cerebral amyloid angiopathy. Morphometric analyses disclosed that in all age groups of CADASIL patients compared to corresponding controls there was significant narrowing of arteriolar lumen (stenosis) and fibrotic thickening of the walls (fibrosis) in the WM arterioles, although the significance of stenosis in the very old patient was marginal. In the LN arterioles there was only significant fibrosis without stenosis. These results suggest that the ischemic lesions and lacunar infarcts in the cerebral WM are mainly attributable to the stenosis of arterioles, whereas those in the LN are probably mainly due to hemodynamic changes of the cerebral blood flow. In conclusion: The SVD of CADASIL is characterized by narrowing of lumina and fibrotic thickening of walls predominantly in the cerebral WM arterioles. On the other hand, in the LN the ischemic lesions and lacunar infarcts are most probably hemodynamic due to impaired autoregulation caused by the rigidity of fibrotic arterioles. The pathological cerebral arteriolar alterations begin to develop already at a relatively young age but the onset may be delayed to a remarkably old age. This underlines the well known great variability in the clinical picture of CADASIL. The very late onset of CADASIL may cause its underdiagnosis, because the strokes are common in the elderly and are attributed to common risk factors.

<b>CADASIL-potilaiden aivoverisuonten morfometrinen tutkimus</b> Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) on tavallisin perinnöllinen pienten suonten tauti joka johtaa vaskulaariseen dementiaan. CADASILin aiheuttaa mutaatiot <i>NOTCH</i> geenissä, joka sijaitsee kromosomissa 19p13.1. Geenivirhe johtaa ns. granulaarisen osmiofiilisen materiaalin ja NOTCH3-proteiiin solunulkoisen osan kertymiseen verisuonten sileiden lihassolujen pinnalle sekä tätä seuraavaan verisuonten sileiden lihassolujen degeneroitumiseen. Tämä arteriopatia johtaa aivojen valkean aineen harventumiseen ja lukuisiin pieniin (lakunaarisiin) infarkteihin sekä aivojen valkean että syvän harmaan aineen alueilla. Nämä muutokset ovat nähtävissä magneettikuvauksessa. Tässä väitöskirjatyössä analysoidaan CADASIL-potilaiden aivojen [otsalohkon valkean aineen,aivokuoren harmaan aineen sekä syvän harmaan aineen (nucleus lenticulariksen, eli putamenin ja globus palliduksen)] arteriolien ahtautumista(stenoosia) ja sidekudostumista (fibroosia) kvantitatiivisen morfometrian menetelmin. Analyysi tehdään mittaamalla neljä arteriolien ahtautumisen ja sidekudostumisen indikaattoria: (1) arteriolien lumenin sisäläpimitta, (2) arteriolien seinämän paksuus, (3) arteriolien ulkoläpimitta ja (4) ns. skleroottinen indeksi. Nämä parametrit määritettiin (a) viidellä iäkkäällä CADASIL-potilaalla, joiden keskimääräinen sairastumisikä oli 47 vuotta ja kuolinikä 63 vuotta. (b) 32-vuotiaalla potilaalla, jolla ensimmäinen aivoverenkiertohäiriö oli 29 vuoden iässä ja (c) hyvin iäkkäällä, eli 95-vuotiaana kuolleella CADASIL-potilaalla, joka sai ensimmäisen aivohalvauksensa vasta 71-vuotiaana. Morfometriset tutkimukset osoittivat, että kaikissa ikäryhmissä CADASIL-potilaiden aivojen valkean aineen arteriolien lumen oli kaventunut (stenoosi) ja seinämä paksumpi (fibroosi) kuin verrokkien suonissa, joskin hyvin iäkkään potilaan stenoosi-aste oli melko niukka. Sen sijaan lentiformis-tumakkeen alueella suonten seinämät olivat paksuuntuneita, mutta suonet eivät olleet kaventuneet. Yhteenveto: Pienten suonten taudille CADASILille on tyypillistä pienten valtimoiden ahtautuminen (stenoosi) lumenin kapeutumisen ja seinämän fibroottisen paksuuntumisen vuoksi ensisijaisesti aivojen valkean aineen alueella. Toisaalta syvän harmaan aineen alueella (lentiformis-tumake) iskeemiset vauriot ja lakunaariset infarktit todennäköisimmin ovat luonteeltaan hemodynaamisia, johtuen fibroottisten arteriolien jäykistymisen myötä tapahtuvasta aivoverenkierron autoregulaation pettämisestä. CADASIL-potilailla aivojen arteriolien patologiset muutokset alkavat kehittyä jo varsin nuorella iällä, mutta joillakin yksilöillä niiden alkaminen voi viivästyä huomattavankin korkeaan ikään, mikä vastaa CADASILin hyvin tunnettua kliinisen kuvan erittäin suurta vaihtelua.