Multifunctional ligands for application in Alzheimer’s Disease: molecular modelling and biological evaluation

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada a la University of British Columbia, Canadà, entre 2010 i 2012 La malaltia d'Alzheimer (MA) representa avui la forma més comuna de demència en la població envellida. Malgrat fa 100 anys que va ser descoberta, encara avui no existeix cap tractament preventiu i/o curatiu ni cap agent de diagnòstic que permeti valorar quantitativament l'evolució d'aquesta malaltia. L'objectiu en el que s'emmarca aquest treball és contribuir a aportar solucions al problema de la manca d'agents terapèutics i de diagnosi, unívocs i rigorosos, per a la MA. Des del camp de la química bioinorgànica és fàcil fixar-se en l'excessiva concentració d'ions Zn(II) i Cu(II) en els cervells de malalts de MA, plantejar-se la seva utilització com a dianes terapèutica i, en conseqüència, cercar agents quelants que evitin la formació de plaques senils o contribueixin a la seva dissolució. Si bé aquest va ser el punt de partida d’aquest projecte, els múltiples factors implicats en la patogènesi de la MA fan que el clàssic paradigma d’ ¨una molècula, una diana¨ limiti la capacitat de la molècula de combatre aquesta malaltia tan complexa. Per tant, un esforç considerable s’ha dedicat al disseny d’agentsmultifuncionals que combatin els múltiples factors que caracteritzen el desenvolupament de la MA. En el present treball s’han dissenyat agents multifuncionals inspirats en dos esquelets moleculars ben establers i coneguts en el camp de la química medicinal: la tioflavina-T (ThT) i la deferiprona (DFP). La utilització de tècniques in silico que inclouen càlculs farmacocinètics i modelatge molecular ha estat un procés cabdal per a l’avaluació dels millors candidats en base als següents requeriments: (a) compliment de determinades propietats farmacocinètiques que estableixin el seu possible ús com a fàrmac (b) hidrofobicitat adequada per travessar la BBB i (c) interacció amb el pèptid Aen solució.

Report for the scientific sojourn carried out at the University of British Columbia, Canadà, from 2010 to 2012. Nowadays, Alzheimer's disease (AD) is one of the most common neurodegenerative diseases causing progressive dementia amongst an aging population. At the beginning of 2012, over a century after its discovery, the lack of an effective treatment and early diagnosis makes AD an urgent research and public health priority. Currently available drug therapies alleviate symptoms; they do not alter the progression of the disorder. The principal goal of our research is the development of small molecules with dual function as diagnostic and therapeutic agents for Alzheimer's disease (AD). The apparently critical role played by metal imbalance makes chelation therapy an attractive and challenging strategy to alleviate the development and progression of neurological disorders. Due to the multiple factors closely involved in the pathogenesis of these diseases, the classic drug discovery paradigm of “one molecule, one target” is limited in its ability to combat such complex diseases. Therefore, significant effort has been devoted to designing multifunctional metal-chelators aiming at multiple targets that must be addressed in these neurodegenerative diseases. Our plan has afforded a rational design and subsequent synthesis of molecules able to cross the blood-brain barrier (BBB) and bind to amyloid plaques with high affinity. The molecular structures of these multifunctional agents are inspired by thioflavin-T (ThT) or deferiprone (DFP). It is anticipated that the application of the proposed multifunctional ligands will assess amyloid Acontent in vivo and assist in mediating the development of therapeutic strategies to halt or reverse AD. The use of in silico techniques including chemoinformatics and molecular modeling has been critical to assess the best candidates based on the following requirements: (a) adequate hydrophobicity to cross the Blood-Brain Barrier (BBB), (b) compliance with certain pharmacokinetic properties to establish its possible use as a drug, and (c) interaction with the Apeptide in solution.