Influence of the in vivo deregulation of the expression of ntrk3 (trkc) on cortical development of a murine model of panic/anxiety disorder

Alteracions durant el desenvolupament cerebral produirien canvis en la connectivitat neuronal i la bioquímica cel•lular que podrien resultar en una disfunció cognitiva i/o emocional, desembocant a trastorns psiquiàtrics. Les neurotrofines intervenen en els processos del neurodesenvolupament i en la funcionalitat del cervell adult i, conseqüentment, serien bons candidats com a factors de predisposició en diverses malalties mentals. S’ha suggerit la implicació del receptor de la neurotrofina 3, TrkC, en el trastorn de pànic. Nosaltres proposem que la sobreexpressió del gen NTRK3 (TrkC) és un mediador comú dels desencadenants genètics i ambientals d’aquest trastorn. Concretament, la seva desregulació podria produir canvis estructurals i funcionals a l’escorça cerebral dels pacients pel seu paper durant l’establiment dels circuïts corticals i la neuroplasticitat a l’adult, probablement esdevenint elements de predisposició a patir atacs de pànic. Els objectius principals d’aquest treball han estat: 1/determinar la contribució específica del gen NTRK3 a les alteracions de l’escorça cerebral observades en pacients, utilitzant un model murí modificat genèticament (TgNTRK3), i 2/analitzar l’impacte específic de la sobreexpressió de NTRK3 sobre la corticogènesi durant estadis embrionaris o postnatals estudiant la neurogènesi i la neuritogènesi. Els resultats indiquen que la sobreexpressió de NTRK3 als ratolins produeix una reducció del gruix de l’escorça frontal, recapitulant la hipofrontalitat dels pacients, que comportaria una menor inhibició dels nuclis subcorticals del sistema límbic com l’amígdala, i alteracions citoarquitectòniques a l’escorça prefrontal medial que recolzen la hipòtesi del seu mal funcionament. Tanmateix, els ratolins TgNTRK3 presenten canvis estructurals a l’escorça somatosensorial, suggerint que el processament de la informació sensorial podria estar alterat, el que encara no s’ha explorat en pacients. La sobreexpressió de NTRK3 també afecta la neuritogènesi en cultius primaris corticals i modifica la resposta de les neurones a l’estimulació amb neurotrofines. Per tant, el fenotip cortical adult dels TgNTRK3 podria dependre d’alteracions durant la corticogènesi.

Problems during brain development could produce changes in neuronal connectivity and cell biochemistry that could result into cognitive and/or emotional disfunctionality, leading to psychiatric disorders. Neurotrophins are involved in neurodevelopmental processes and in the functionality of adult brain, thereby being good candidates as predisposing fators to several mental disorders. It has been previously suggested the relation of the receptor for neurotrophin 3, TrkC, with panic disorder. We propose that overexpression of NTRK3 (gene codifying for TrkC) is a common mediator of genetic and environmental triggering factors to this disorder. Indeed, NTRK3 deregulation could produce structural and functional changes in the cerebral cortex of patients due to its role during the establishment of cortical circuits and in adult neuroplasticity, thus probably becoming predisposing elements to suffer panic attacks. Main objectives of this work have been 1/ to determine the specific contribution of NTRK3 on cortical alteractions observed in patients, using a genetically modified mouse model (TgNTRK3), and 2/ to analyze the specific impact of the overexpression of NTRK3 on corticogenesis during embryonic and/or postnatal stages by studying neurogenesis and neuritogenesis. Results indicate that overexpression of NTRK3 in mice produces a reduced thickness of the frontal cortex, recapitulating patient’s hipofrontality, that would lead to a lower inhibition of subcortical nuclei of the limbic system such as the amygdala, and cytoarchitectonic alterations in the medial prefrontal cortex that support the hypothesis of its disfunctionality. Moreover, TgNTRK3 mice show structural changes in the somatosensory cortex, suggesting possible abnormalities in the processing of sensory information, what has not been explored in patients yet. Overexpression of NTRK3 also affects neuritogenesis and alters the response of neurons to neurotrophin stimulation in cortical primary cultures. Thereby, adult cortical phenotype could depend on alterations during corticogenesis.