La millor comprensió del desenvolupament cardíac i el dany cel•lular en els miòcits ajudarà a definir dianes terapèutiques

En el cor embrional, la senyalització de mort cel•lular apoptòtica iniciada per receptors de mort i les caspases executores 3 i 7 exerceixen un paper important durant el desenvolupament cardíac no relacionat amb la mort cel•lular, i posteriorment són silenciats en l’adult, on les vies independents de caspases estan implicades en la mort cel•lular patològica. Resultats previs del nostre grup han contribuït a entendre com es regula i silencia en el cor l’expressió dels gens de la via apoptòtica depenent de caspases durant el desenvolupament; a més, resultats no publicats demostren que les caspases regulen el procés d’expressió de gens en el cor i, contràriament a la maquinària depenent de caspases, TatD, una nucleasa, ’expressa abundantment al cor postnatal. Es desconeixen les funcions de la senyalització apoptòtica durant el desenvolupament cardíac, tot i que són essencials per al desenvolupament, a més, la senyalització independent de caspases implicada al dany cel•lular en els miòcits només es coneix parcialment, el nostre objectiu és contribuir al coneixement d’ambdós fenòmens. Creiem que les caspases podrien processar proteïnes reguladores de l’expressió de gens musculars alterant la seva activitat, mentre que TatD té un paper rellevant en el dany cel•lular però també en la funció cardíaca normal. Volem caracteritzar la contribució de les caspases 3 i 7 en el desenvolupament cardíac, utilitzant models in vivo (estem finalitzant els creuaments necessaris per a disposar dels animals amb el genotip desitjat) i in vitro (pràcticament hem preparat tot el material i hem optimitzat els protocols per a tirar-ho endavant). També volem caracteritzar la funció de TatD durant el desenvolupament i fisiologia del cor i conèixer-ne la seva funció utilitzant models in vitro i in vivo.

Apoptotic regulators of the death receptor pathway and executioner Caspases 3 and 7 are expressed in the embryonic heart where they play relevant roles during heart development and most of them are later silenced in the adult, where caspase-independent signalling drives cell death during disease. We have contributed to understand how the expression of the caspase-dependent signalling machinery is regulated during heart development, besides, our unpublished results show that caspases are involved in the regulation of cardiac gene expression and that, contrary to the apoptotic machinery, TatD, an apoptotic nuclease, is abundant in the postnatal heart. The functions of the apoptotic signalling during heart development are unknown despite their essential role for heart differentiation. In addition, the pathway leading to caspase-independent myocyte cell damage is only partially understood. Our aim is to contribute to the understanding of these two questions. We believe that caspase-dependent cleavage of key regulators of muscle-specific gene expression regulates myocyte differentiation, and we also think that TatD is a nuclease with relevant roles during cell damage but likely also have important functions in the normal heart. Our aim is to characterize the contribution of Caspase-3 and 7 to heart development using in vivo (we are next to reach the mice with the desired genotype) and in vitro models (we have prepared all the required material and we have almost optimized all the protocols to start with the comparative study). We also plan to characterize the function of TatD during heart development and normal physiology, and to improve the knowledge of its function using in vivo and in vitro models. Improving the understanding of heart development and myocyte damage can help in defining therapeutic targets against heart disease.