Síntesi estereoselectiva d'anàlegs ciclobutènics d'L-nucleòsids

En els darrers 30 anys, els anàlegs de nucleòsids han estat una part essencial de la teràpia antiviral. Més recentment, els anàlegs carbocíclics de nucleòsids s'han convertit en importants objectius pel desenvolupament de nous agents terapèutics antivirals i antitumorals, en tant que l'absència de l'enllaç N-glicosídic els confereix una major estabilitat davant l'acció de les fosforilases. Per altra banda, s'ha descrit que alguns nucleòsids de configuració L presenten, en alguns casos, una bona activitat antiviral, una major estabilitat metabòlica i una toxicitat inferior a la dels seus homòlegs de configuració natural. El present treball planteja la síntesi estereoselectiva de derivats ciclobutènics de L-nucleòsids com a agents terapèutics, susceptibles de presentar una major activitat antiviral i una menor toxicitat que els agents actuals. Per assolir aquest objectiu, s'ha construït l'anell ciclobutènic mitjançant una reacció de fotocicloaddició [2+2]. Al mateix temps, s'ha desenvolupat un estudi de la influència del dissolvent en la reacció de fotocicloaddició [2+2] d'enones a alquens halogenats. A més, s'han estudiat diverses condicions de treball per dur a terme la reacció de deshalogenació dels derivats clorats preparats amb la metodologia anterior, utilitzant Zn com a reductor i amb un sistema d'escalfament per microones com a substituent dels mètodes d'escalfament convencionals. Aquest estudi ha permès disminuir notablement el temps d'aquesta reacció, passant de 7 hores a 20 minuts. Les condicions òptimes d'ambdues reaccions determinades amb aquests estudis han permès preparar l'intermedi clau per a la introducció de les bases nitrogenades, essent aquest un potencial precursor dels anàlegs ciclobutènics de nucleòsids, així com sintetitzar el primer producte de la ruta sintètica dissenyada que presenta la base nitrogenada a la seva estructura.

In the last 30 years, nucleoside analogues have been essential compounds as antiviral agents. More recently, carbocyclic nucleoside analogues have become important targets for the preparation of new antiviral therapeutic agents, because the absence of the N-glycosidic bond makes them more stable against phosphorylase enzime action. Moreover, it is known that some L-nucleosides have a good antiviral activity, a better metabolic stability and less toxicity than their natural equivalents. The present work pursues the stereoselective synthesis of L-nucleoside cyclobutene derivatives as therapeutic agents, because they can have higher antiviral activity and less toxicity than actual drugs. To prepare the target compounds, the cyclobutene ring has been constructed by means of a [2+2] photochemical cycloaddition reaction. We have carried out a study to determine the solvent influence in the [2+2] photochemical cycloaddition reaction between an enone and an halogenated alkene. Another study has been developed to find the best reaction conditions for a reductive elimination of the chlorinated derivatives obtained with the previous methodology, using Zn as the reducing agent and microwave irradiation to replace conventional heating methods. This study has allowed the preparation of the desired cyclobutene compound decreasing the reaction time from 7 hours to 20 minutes. The best reaction conditions for these studies have enabled the preparation of the key intermediate for our proposed synthesis, which is a potential precursor of the cyclobutene nucleoside analogues, and to synthesize the first compound with the nucleobase on its structure.