Síntese e atividade de novos compostos com potencial atividade no cancro do cólon

Dissertação de Mestrado em Química Medicinal

O cancro colo-retal é o segundo tipo de cancro que mais mortes causa em todo o mundo e, dessa forma, o desenvolvimento de novos fármacos mais eficazes tem sido uma das principais prioridades na investigação em química medicinal. O projeto realizado contemplou, não só a síntese de uma série de compostos heterocíclicos novos que incorporam cicloalquil-hidrazinas, mas também a sua avaliação como agentes anticancerígenos. Os compostos preparados incluem derivados de imidazole (α- hidrazononitrilos B5 e carboxamidrazonas B6) e derivados de purina (6-hidrazinopurinas B7 e 6,8-diaminopurinas B10). A síntese destes compostos envolveu a preparação de precursores comuns, os 5-amino-4-cianoformimidoilimidazoles B4, obtidos por condensação do imidato B2 com aminas primárias seguida de ciclização intramolecular das amidinas intermediárias. Foi estudada a reação dos imidazoles B4 com cicloalquilhidrazinas (4-aminomorfolina e 1-amino-4-metilpiperazina), que conduziu à obtenção dos correspondentes α-hidrazononitrilos B5 e amidrazonas B6, através da eliminação seletiva de amónia ou HCN em condições reacionais específicas. A etapa seguinte envolveu a reação das amidrazonas B6 com ortoformiato de etilo para gerar 6- hidrazinopurinas B7. A última etapa do trabalho envolveu a adaptação de uma via sintética, anteriormente desenvolvida, à obtenção de uma série de 6,8-diaminopurinas substituídas em N-3 com grupos cicloalquilamina (B10). Partindo dos imidazoles B4, cianamida e cicloalquil-hidrazinas, foram geradas as amidrazonas intermediárias B9 que foram convertidas com sucesso nas purinas desejadas. Na literatura os métodos de síntese de 6-hidrazinopurinas e 6,8-diaminopurinas são muito escassos e os esforços realizados culminaram no desenvolvimento de métodos simples e eficientes para a síntese destas duas séries de derivados de purina B7 e B10. A avaliação da atividade biológica dos compostos sintetizados foi realizada na linha celular HCT116-p53 wt do carcinoma humano colo-retal. Os ensaios in vitro realizados identificaram uma atividade antiproliferativa importante, com valores de IC50 inferiores a 8 μM, nas séries de amidrazonas B6, 6-hidrazinopurinas B7 e 6,8-aminopurinas B10. Assim, para além da síntese eficiente de diversos derivados de imidazole e de purina, foram identificados vários compostos promissores como novos agentes anticancerígenos.

Colorectal cancer is the second cause of death by cancer around the world, and the development of new and more effective anticancer drugs has been one of the main priorities in the medicinal chemistry research. The aims of this research project involved not only the synthesis of a new heterocyclic compounds that incorporate cycloalkylhydrazines, but also its assessment as anticancer agents. The compounds prepared include imidazole derivatives (α-hydrazononitriles B5 and carboxamidrazones B6), and purine derivatives (6-hydrazinopurines B7 and 6,8-diaminopurines B10). The synthesis of these compounds involved the preparation of common precursors, the 5-amino-4- cianoformimidoilimidazoles B4, obtained by condensation of the imidate B2 with primary amines followed by intramolecular cyclization of the intermediate amidines. The reaction of imidazoles B4 with cycloalkyl-hydrazines (4-aminomorpholine and 1- amino-4-methylpiperazine) was studied and led to the corresponding α- hidrazononitriles B5 and amidrazones B6, through the selective elimination of ammonia or HCN by the use of particular reaction conditions. The next step involved the reaction of amidrazones B6 with triethyl orthoformate to generate 6-hydrazinopurines B7. The last stage of work involved the adaptation of a synthetic route, previously developed, to obtain a series of 6,8-diaminopurines substituted in position N-3 with cycloalkylamino groups (B10). Starting from the imidazoles B4, cyanamide and cicloalkyl-hydrazines, the intermediate amidrazones B9 have been generated, which were successfully converted into purines B10. Reported synthetic methods for 6-hydrazinopurines and 6,8- diaminopurines are very scarce and all the built efforts culminated in the development of simple and efficient methods for the synthesis of these two series of purine derivatives B7 and B10. The evaluation of the anticancer activity of synthesized compounds was performed on cell line HCT116-p53 wt of Human Colorectal carcinoma. In vitro assays identified important antiproliferative activities, with IC50 values less than 8 μM, in the series of amidrazones B6, 6-hydrazinopurines B7 and 6,8-aminopurines B10. So, in addition to the efficient synthesis of a diversity of imidazole and purine derivatives, several compounds were identified as promising new anticancer agents.