Reactivity studies on chromene derivatives

Dissertação de mestrado em Medicinal Chemistry

Chromenes are privileged scaffolds as they comprise multiple natural and synthetic derivatives having pharmacological activity, both in vitro and in vivo. Substituted 1-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)pyridinium chloride salts were recently prepared from the reaction of an appropriate salicylaldehyde and 1-(cyanomethyl)pyridinium chloride, in two steps. This work presents a study of the reactivity of these salts, to be used as precursors of novel chromene derivatives. In a previous work, 1-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)pyridinium chloride salts were found to react with nitrogen nucleophiles as described in the Zincke reaction, yielding 3-aminochromenes. In this study, the reaction with active methylene compounds (malononitrile and ethyl cyanoacetate) allowed the isolation of 7-((2- oxo-2H-chromen-3-yl)amino)hepta-2,4,6-trienenitriles. These compounds are the postulated intermediates of the Zincke reaction and are herein described for the first time. They incorporate a side chain bearing a push-pull conjugated system that can be used for further functionalization. In the reaction of 1-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)pyridinium chloride salts with ethyl cyanoacetate, trace amounts of 3-amino-2-cyano-3-(2-oxo-2H-chromen-3- yl)acrylates were isolated. Following a retrosynthetic approach, these compounds were prepared in good to quantitative yields, by a one pot reaction, from the corresponding salicylaldehyde and ethyl cyanoacetate. Despite the simplicity of the synthesis, this is the first time that 3-amino-2-cyano-3-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)- acrylates were isolated. The reaction of 1-(2-oxo-2H-chromen-3yl)pyridinium chloride salts with methyl ketones allowed the isolation of the bridged compounds 1-(4-oxo-2-phenyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-2,6-methanobenzo[g][1,3]oxazocin-5-yl)pyridinium chloride salts in poor yield. The reaction showed to be sensitive to minor variations in the experimental procedure. The competitive formation of 2,4-diarylpyridinone after elimination of pyridinium chloride was considered responsible for the low yield of the bridged compounds.

Os cromenos são estruturas privilegiadas já que incluem diversos derivados naturais e sintéticos com atividade farmacológica in vitro e in vivo. Os derivados substituídos de cloreto de 1-(2-oxo-2H-cromen-3-il)piridínio foram recentemente preparados em dois passos a partir de salicilaldeídos substituídos e do cloreto de 1-(cianometil)piridínio. Este trabalho apresenta um estudo da reatividade destes cromenos, realizado com o propósito de desenvolver métodos para a síntese de novos derivados com este núcleo. Na literatura, a reação dos sais de cloreto de 1-(2-oxo-2H-cromen-3-il)piridínio com nucleófilos de nitrogénio gerou 3-aminocromenos, num método inspirado na reação de Zincke. Neste trabalho, a utilização de compostos de metileno ativado (malononitrilo e cianoacetato de etilo) na reação com os sais em estudo levou ao isolamento de 7-((2-oxo-2H-cromen-3-il)amino)hepta-2,4,6-trienenitrilos substituídos. Estes compostos foram postulados como intermediários na reação de Zincke e foram aqui isolados pela primeira vez. Na sua estrutura incorporam uma cadeia conjugada que contem um sistema dador-retirador e que pode ser usada para funcionalização. Na reação dos sais de piridínio com cianoacetato de etilo foram isoladas quantidades vestigiais de um derivado de 3-amino-2-ciano-3-(2-oxo-2H-cromen-3- il)acrilato de etilo. A partir de uma abordagem retrossintética, estes compostos foram preparados por reação do salicilaldeído correspondente com cianoacetato de etilo, numa reação one-pot com rendimentos bons a excelentes. Apesar da simplicidade do método, esta é a primeira vez que foram isolados os derivados substituídos de 3-amino-2-ciano-3-(2-oxo-2H-cromen-3-il)acrilato. A reação dos sais de piridínio em estudo com metilcetonas gerou os sais de cloreto de 1-(4-oxo-2-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-2,6-metanobenzo-[g][1,3]- oxazocin-5-il)piridínio, com baixo rendimento. A reação mostrou-se sensível a pequenas variações no procedimento experimental. A formação competitiva de 2,4- diarilpiridinona após eliminação de cloreto de piridínio foi apresentada como responsável pelo baixo rendimento destas estruturas.