Organocatálise assimétrica: estudo mecanístico de reacções intramoleculares de aldol

Dissertação apresentada para obtenção do Grau de Doutor em Química, especialidade de Química Orgânica, pela Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências e Tecnologia

Reacções assimétricas, catalisadas por organocatalisadores quirais, têm sido alvo de intensos estudos durante os últimos anos, em virtude da crescente necessidade de obtenção de compostos enantiomericamente puros, com potencial actividade farmacológica. A busca incessante de melhores rendimentos químicos e de maior controlo régio- e estéreo-selectivo das reacções orgânicas assimétricas, tem motivado, igualmente, uma enorme procura de novos organocatalisadores. Estes são, na sua maioria, aminoácidos ou seus derivados, estando a sua performance associada à formação de intermediários do tipo imina ou enamina. Associadas à vertente experimental, têm surgido diversas propostas de mecanismos reaccionais, com o objectivo de racionalizar os inúmeros resultados empíricos obtidos, de modo a prever a estereoquímica dos processos, bem como propor novos catalisadores com performance melhorada. No âmbito desta tese realizaram-se diversos estudos experimentais e teóricos, com vista ao estudo mecanístico de reacções intramoleculares assimétricas de aldol e de Baylis-Hillman, assistidas por organocatalisadores quirais. Dentro das reacções intramoleculares de aldol, foram analisadas as reacções de 1,6- e 1,7-dialdeídos, enquanto que na reacção de Baylis-Hillman foi testado apenas o hepta-2-enedial. O trabalho desenvolvido no âmbito das reacções de aldol, pode ser dividido em três fases distintas: • Antes do estudo da reacção na sua vertente assimétrica, e com o objectivo de testar a detecção e caracterização dos diversos intermediários possíveis na coordenada reaccional, efectuou-se uma análise detalhada da reacção intramolecular de aldol do mesodimetil- 2,3-bis(2 oxoetil)-succinato, catalisada por aminas aquirais (pirrolidina e isopropilamina), através da técnica espectroscópica de ressonância magnética nuclear(RMN). Foi possível detectar e caracterizar alguns dos intermediários reaccionais, o que permitiu, de seguida, efectuar estudos dirigidos de modelação molecular, com base nos resultados experimentais obtidos. Os estudos teóricos efectuados, em conjunto com os dados obtidos por RMN, permitiram a formulação de um perfil energético para a reacção do meso-dimetil-2,3-bis(2-oxoetil)-succinato catalisada por pirrolidina com a identificação clara do passo limitante da reacção. • Na segunda fase, efectuou-se um estudo teórico com vista à racionalização do efeito da estrutura de diferentes catalisadores quirais (L-prolina (2S,4R)-(+)-trans-4-hidroxiprolina e ácido (S)-indolina-2-carboxílico) na enantiosselectividade da reacção intramolecular de aldol do 2,2’-((3S,4R)-1-benzil-2,5-dioxopirrolidine 3,4-diil)-diacetaldeído. • Na terceira fase, e com base nos resultados obtidos nas duas fases anteriores, desenvolveu-se um estudo de modelação molecular sobre as reacções de uma família alargada de 1,7-dialdeídos, usando como catalisador a L-prolina, visando compreender o efeito da estrutura do dialdeído na selectividade da reacção. Foram calculadas todas as possíveis estruturas de transição associadas aos passos determinantes da velocidade da reacção que, segundo os nossos resultados, poderão ser o passo de formação do ião imónio inicial (passo de condensação do catalisador com o dialdeído) ou o passo de ciclização, de modo semelhante aos resultados obtidos para os estudos com 1,6-dialdeídos. Foram consideradas duas vias reaccionais (condições anidras e inclusão de água no meio reaccional), o que permitiu sugerir que a água não deverá estar presente no processo de ciclização. Esta fase do trabalho permitiu a racionalização de parte significativa dos dados experimentais conhecidos.

Fundação para a Ciência e Tecnologia - programa de doutoramento, ref.ª SFRH/BD/17547/2004