Caracterização do perfil de expressão de microRNAs na miocardiopatia hipertrófica

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina

A Miocardiopatia Hipertrófica (MH) é uma doença cardíaca genética com um padrão de transmissão autossómico dominante, que afecta 1:500 indivíduos. Caracteriza-se pelo espessamento do septo interventricular (SIV) e tem como principal causa mutações ao nível dos genes que codificam para proteínas do sarcómero cardíaco. A doença apresenta uma expressão fenotípica com uma elevada variabilidade, o que poderá resultar da combinação de diversos factores, entre eles, a expressão diferencial de microRNAs (miRNAs). Os miRNAs são considerados importantes reguladores dos mecanismos celulares e moleculares de doença, interagindo ao nível do mRNA ou da proteína. São expressos diferencialmente em situações de hipertrofia cardíaca, podendo ser considerados anti- ou pro-hipertróficos. O objectivo deste trabalho prendeu-se com a caracterização do perfil de expressão de miRNAs em amostras de SIV de doentes com diagnóstico de Miocardiopatia Hipertrófica Obstrutiva (MHO), a forma mais severa de MH, de modo a identificar os miRNAs associados ao desenvolvimento de MHO. A correlação destes resultados com o perfil de expressão de genes sarcoméricos e com os resultados de genotipagem dos doentes poderá contribuir para esclarecer a heterogeneidade fenotípica típica da MHO. A análise de expressão genética de 739 miRNA permitiu identificar uma diminuição (100-1000x) do miR-10a, miR-647, miR-371-3p, miR-617 e o miR-220b e um aumento da expressão (na mesma ordem de grandeza) do miR-518f* e miR-518c*. O perfil de sub-expressão obtido para a maioria dos miRNAs poderá ser e relacionado com o perfil de sobre-expressão denotado para os mRNA de genes codificantes de proteínas sarcoméricas. Por sua vez o perfil de expressão de diferentes miRNAs foi relacionado com o perfil mutacional e com o perfil clínico dos doentes. Este estudo pioneiro e a sua aplicação a um número mais elevado de doentes irá permitir estabelecer importantes correlações entre o perfil clínico, genético e transcritómico. Esta correlação é de extrema importância na estratificação de risco da MH.